LA PERIODE NEONATALE

En général, la grossesse et l'accouchement des mères des enfants Lesch-Nyhan se sont déroulés normalement.
Ils ont un poids de naissance habituellement normal.
A de rares exceptions près, où il est noté une protéinurie ou une hypotonie, en particulier axiale, les enfants Lesch-Nyhan sont classiquement considérés normaux à la naissance.

Vers 4 mois :

Un examen neurologique "classique" permet de reconnaître chez les nourrissons Lesch-Nyhan un retard du développement moteur.
La suspicion d'un état pathologique se renforce s'il s'y associe d'autres troubles, comme la persistance de certains réflexes primaires, l'impossibilité de la préhension, voire l'absence de sourires, réponse ou d'intérêt pour les objets.
A 8 ou 9 mois, la certitude d'un état pathologique est acquise.
Leur "profil" des acquisitions motrices est irrégulier, quelquefois arrêté, parfois même en recul.
Il faut noter que les signes néphro-urologique de la goutte peuvent apparaître avant les signes neurologiques "classiques".


L'ENCEPHALOPATHIE

LE HANDICAP MOTEUR

Il n'est pas sans rappeler les états moteurs complexes rencontrés dans certaines formes d'infirmités motrices d'origine cérébrale, qui associent une parésie, des mouvemente anormaux, des troubles du Tonus avec des signes de spasticité, une note cérébelleuse, des troubles de la neuro-motricité de l'alimentation et une dysarthrie.

=> La parésie

Ce n'est jamais une paralysie vraie.
Le déficit musculaire semble touché d'avantage les membres inférieurs, si bien que certains parlent de paraparésie.
Il convient sans doute mieux de parler de quadriparésie.
Les automutilations empêchent souvent les mains d'être utilisées partiellement pour la vie courante.
Si la force musculaire paraît bonne dans certains cas, c'est probablement que la spasticité masque la parésie.

=> Les mouvements anormaux

Ils apparaissent vers 8 ou 12 mois et constituent un élément majeur du syndrome et le plus constant.
On ne peut conclure que tel ou tel type de mouvements anormaux prédominent dans le syndrome de Lesch-Nyhan ; nous continuerons donc à les différencier par leurs caractéristiques cliniques.
Les mouvements décrits comme "brusques et anarchiques" sont probablement choréiques.
Ils intéressent la face, les membres supérieurs et se font le plus souvent en extension.

D'autres apparaissent athétosiques. Ils sont lents, prédominent aux extrémités, contorsion des phalanges ; doigts placés sur des plans différents; cisaillement des pieds, mais apparaissent aussi à la face et aux membres (torsions ou enroulement).

Les dystonies ont été appelées par certains "spasmes athétosiques".
Elles surviennent souvent brusquement et imposent des attitudes extrêmes du tronc.

Les mouvements anormaux, qu'ils soient choréiques, athétosiques ou dystoniques, sont favorisés par les émotions et autres stimulations et interfèrent avec les mouvements volontaires.

=> Les troubles du tonus avec signes de spasticité

Les signes de spasticité, s'ils ne sont pas constants, sont en général d'autant plus évidents lorsque l'enfant Lesch-Nyhan est plus âgé.
− Hypertonie élastique permanente, responsable de l'attitude des membres.
− Réflexes ostéo-tendineux exagérés, vifs, avec trépidation épileptoïde fréquente.
− Réflexes cutanéo-abdominaux abolis.

=> Les signes cérébelleux

Il est toujours difficile d'étre affirmatif sur la présence d'un signe cérebelleux associé.

=> Les troubles de la neuro-motricite de l'alimentation et de la parole

Ils se regroupent, car ce sont les mêmes organes bucco pharyngés qui servent à la déglutition bucco pharyngée et à l'articulation.
La spasticité rend les mouvements lents et réalisables seulement avec effort.
Ces mouvements en plus sont parasités par les mouvements athétosiques qui se majorent à la moindre situation émotionnelle.
Il s'instaure, quand les enfants Lesch-Nyhan deviennent plus âgés, un cercle vicieux. Leurs difficultés sont source d'irritation et de frustration, qui ont pour effet d'aggraver les troubles.

Le langage est perturbé par des troubles de l'articulation, des troubles du débit saccadé, parfois monocorde.
Il paraît exister un contraste entre cette dysarthrie sévère et leur bonne compréhension du langage, témoignant d'un décalage entre les troubles moteurs et les troubles intellectuels dans le syndrome de Lesch-Nyhan.

LA DEFICIENCE MENTALE

Classiquement, elle est dite sévère.
Cependant, pour chaque observation rapportée, il faut se poser trois questions :

− S'agit-il seulement d'une impression clinique de retard, du fait de l'agitation anormale, de la communication difficile, des automutilations ?
− Un test psychométrique a-t-il été réalisé ?
− Dans ce cas, s'agit-il d'un test "standard" ou d'un test spécialement adapté au type d'handicap des enfants Lesch-Nyhan ?

L'évaluation du potentiel intellectuel est toujours nécessaire pour établir un programme réaliste d'éducation.
Elle peut passer par une thérapie occupationnelle, physique et orthophonique, si l'enfant Lesch-Nyhan testé est susceptible de coopérer, d'utiliser des aides mécaniques et cherche à progresser.

Du fait de l'handicap moteur, avec dysarthrie et souvent non utilisation de la main, l'utilisation des tests psychométriques "standard"est impossible.
La compréhension verbale est la composante de l'intelligence qui peut être testée chez les enfants Lesch-Nyhan avec la moindre marge d'erreur.
L'examen psychologique est toujours complété par l'observation de l'enfant, de son attitude, de son attention, de son niveau d'intérêt et de sa persévérance.

Le F.R.P.V.T. a permis de montrer qu'un enfant Lesch-Nyhan de 6 ans avait une compréhension normale du langage (il a été noté cependant chez lui un faible niveau d'attention et de persévérance)
Par ailleurs le P.P.V.T. donne, le plus souvent, des chiffres du Q.I. plus élevés qu'il n'est classique de le dire : 90 pour un enfant Lesch-Nyhan de 8 ans, 86 pour un premier jumeau Lesch-Nyhan de 4 ans, 71 pour le deuxième. Malgré tout, le chiffre de Q.I. est parfois trouvé bas 44 pour un enfant de 6 ans et demi.

Dans cette optique, les automutilations ont un caractère inconstant dans le syndrome de Lesch-Nyhan.
Tel sujet Lesch-Nyhan de 21 ans n'a jamais présenté d'automutilations.
S'il existe, ce symptôme n'est pas toujours durable ou peut varier dans sa gravité chez le même sujet.
Les moyens de contention qui préviennent les automutilations ne provoquent ni frustration, ni déplacement vers un autre comportement auto agressif.
Le comportement auto mutilant est dit "faussement involontaire".

Pour tenter de résoudre l'éternelle opposition entre les facteurs génétiques et les facteurs relationnels environnementaux, on peut introduire la notion de seuil.
Les anomalies fonctionnelles cérébrales pourraient ainsi abaisser le seuil pour l'activation d'un mécanisme qui contrôle un type primitif auto agressif de comportement.
Le comportement qui serait libéré est assimilé à des décharges auto offensives (se mordre, se taper la tête contre le mur ou le lit…) qui s'observent quelquefois chez des nourrissons normaux, en particulier chez les garçons, à la fin de leur première année de vie.
Les facteurs environnementaux qui activeraient le mécanisme sont des stress, peur ou émotion, ennui ou situation de frustration. Remarquons qu'il a été décrit des élévations brusques du taux d'acide urique chez le sujet jeune lorsqu'il est soumis à des conditions exceptionnellement "stressantes"et qu'il serait intéressant de doser ce taux chez les enfants Lesch-Nyhan au moment des automutilations.

Caractères généraux des automutilations :

Elles apparaissent le plus souvent vers 18 mois, parfois plus tôt, dès l'éruption des premières dents ou légèrement plus tard, vers 2 ans.
Les automutilations peuvent cependant apparaître beaucoup plus tard, et même encore à 16 ans.

Il s'agit le plus souvent de morsures "destructrices" qui touchent avant tout les doigts et les lèvres.
La perte de substance au niveau des lèvres serait pour NYHAN le signe pathognomonique du syndrome.
La langue ou la face interne des joues peuvent aussi être mordues de cette façon.

Si les automutilations n'entraînent pas de saignement anormal, il faut noter la gravité de certaines hémorragies linguales.
Les automutilations se compliquent souvent d'infections cutanées ou muqueuses.
Elles provoquent des hurlements de douleur.
Il n'y a pas d'insensibilité à la douleur.

L'utilisation de protections avec un enfant Lesch-Nyhan est très différente de l'utilisation des protections physiques que l'on emploie dans les autres cas d'automutilations.
Les individus atteints du syndrome de Lesch-Nyhan ont envie que l'on utilise des protections.
Ils ne désirent pas se blesser eux-mêmes, ni blesser les autres, mais ils savent qu'ils le feront si cela leur est possible.
Ils deviennent très bouleversés et effrayés quand ils restent non contenus et sans protections.
Ces contentions diminuent le stress et la peur des automutilations et permettent au sujet de se concentrer sur des activités constructives.

En plus des myriades de formes physiques d'automutilations, il existe un autre territoire de comportements anormaux.
Ceci est décrit dans le LESCH-NYHAN DISEASE REGlSTRY NO 1993 publié par Matheny Institute of applied research, comme une automutilation indirecte ou comme une automutilation émotionnelle.
Les exemples en sont de donner des coups de pieds ou de tête pendant qu'on les habille ou les baigne.
Aprés avoir eu ce comportement, le sujet va s'excuser abondamment, mais recommencer dans les minutes qui suivent.

A l'Institut Matheny, les chercheurs en sont arrivés à considérer ces comportements comme des essais indirects d'automutilation.
Ces comportements font que les tiers se fâchent et le responsable est puni ou au moins est senti comme responsable.
En tout cas, ceci peut être interprété comme une forme d'automutilation car l'intention n'est pas de faire de la peine au tiers mais d'en subir les conséquences.

Cette technique d'automutilation émotionnelle peut devenir exceptionnellement subtile. Par exemple, un garçon était connu pour adorer aller au cinéma mais ne pouvait résister au désir de répondre négativement à une invitation pour se refuser à lui-même son activité favorite.

A aucun moment il ne doit y avoir participation verbale à un comportement tel que celui décrit dans ce qui suit.
Par exemple, au milieu d'un jeu de groupe, l'enfant Lesch-Nyhan provoque et crache sur l'éducateur, celui-ci doit continuer l'activité sans aucune réponse à ce comportement.
Il ne doit y avoir aucune mimique de désapprobation, ni aucun recul physique, ni même de remarque verbale, et bien sûr aucune punition.
Toute réponse tend à augmenter le comportement indésirable alors que si le comportement a été complètement ignoré, il pourra diminuer.

Il faut faire une place aux épisodes de cris incohérents lorsqu'ils ne précèdent, ni n'accompagnent les automutilations.
Ils paraissent parfois survenir sans raison apparente.
Par ailleurs, ils représentent un mode de réponse (au même titre que les automutilations et les mouvements anormaux) des enfants Lesch-Nyhan en face d'une situation de stress et témoignent de leur irritabilité.

Le comportement social se caractérise par sa variabilité :

− L'hétéro-agressivité.

Elle est limitée par le handicap moteur.
Les enfants Lesch-Nyhan peuvent mordre les autres, donner des coups, casser leurs lunettes, griffer. Il ne s'agit parfois que d'une agressivité verbale : jurons plus ou moins obscènes, blasphèmes.

− La sociabilité.

Elle semble en effet bonne, lorsque ces enfants sont tranquillisés.
Ils paraissent doux, affables.
Leur désir de plaire et leur bon sens de l'humour les rendent attachants.
Ils se différencient des encéphalopathies habituels, du fait de ces potentialités émotionnelles, affectives et expressives réelles.

AUTRES SIGNES NEUROLOGIQUES

Les crises convulsives surviendraient chez 50% environ des enfants Lesch-Nyhan.
Elles sont d'apparition tardive (3 ans, 5 ans, 6 ans, 10 ans et demi)
Elles sont en règle général, de type "grand mal".

Les pertes de connaissances brutales peuvent s'observer chez les enfants Lesch-Nyhan.
Elles sont parfois secondaires à une hypaglyrémie ou une hypocalcémie.

Le nystagmus est une éventualité rare.


LES CONSEQUENCES DE LA SURPRODUCTION D'ACIDE URIQUE

La surproduction d'acide urique se révèle en pédiatrie avant tout par l'atteinte rénale.

Les trois types de lésions rénales, sont :

− La néphrite tubulo-interstitielle chronique

Elle est appelée "néphropathie uratique chronique".
Ce sont en effet des dépôts d'urate de sodium qui se localisent au niveau de l'interstitum.

Cliniquement, elle peut se traduire chez le nourrisson par des troubles digestifs, des épisodes de déshydratation aiguë.
Elle peut contribuer à la constitution d'un retard de croissance.

Sur le plan biologique, la protéinurie est de type tubulaire ou de type mixte.

Sur le plan anatomo-pathologique (biopsie rénale), les lésions ne sont pas spécifiques du syndrome Lesch Nyhan.

Sur le plan évolutif, l'amélioration est possible, si le traitement (Allopurinol) est assez précoce.
En l'absence de traitement, l'évolution se fait vers l'insuffisance rénale, avec hypertension artérielle et cause de mort précoce.

− La néphropathie hyperuricosurique aiguë

Toute diminution brutale de la prise liquidienne chez les enfants Lesch-Nyhan peut entraîner une diminution du volume urinaire et une augmentation de la concentration de l'acide urique urinaire.

− L'urolithiase d'acide urique et/ou d'urate

Elle peut être asymptomatique et découverte à l'urographie intraveineuse, faite de façon systématique chez ces enfants.

Elle peut se révéler sur des modes divers, à savoir :
− Infection urinaire
− "Coliques" du nourrisson
− Douleurs abdominales récidivantes (voir coliques néphrétiques)
− Expulsion d'un calcul
− Hématurie.

=> Les crises aiguës de la goutte

Le délai de leur apparition est plus ou moins tardif : en général pendant ou après la puberté, quelquefois vers 8 ou 10 ans, rarement plus tôt et exceptionnellement dès 3 ans.

=> Les tophis

Ils apparaissent soit, avant soit, en même temps, après les crises de goutte.
Ils atteignent surtout les oreilles et les extrémités des membres.
Après biopsie, les procédés habituels permettent de reconnaître les dépôts d'urate de sodium.


AUTRES MANIFESTATIONS

=> Le retard staturo pondéral

Il est constant.
Il apparaît vers 6 mois, quelquefois seulement au cours de la deuxième année.
La taille est le plus souvent inférieure au troisième percentile pour l'âge chronologique. Le poids semble souvent plus en retard que la taille.
Les proportions corporelles sont normales.

=> Les signes hématologiques et immunologiques

L'anémie, les plaquettes Lesch-Nyhan, les fonctions immunitaires sont importantes à considérer, compte tenu du rôle majeur du métabolisme des purines dans les réactions immunologiques.
Les différences trouvées dans l'exploration de l'immunité peuvent refléter l'hètérogénéité génétique de la maladie.
La normalité (ou la subnormalité) des fonctions immunitaires dans le syndrome de Lesch-Nyhan est explicable.
Le fait que les fonctions immunitaires ne soient pas toujours strictement normales a pu être mis en relation avec un trouble mineur la méthylation.


EVOLUTION / PRONOSTIC

L'EVOLUTION

La maladie conduit ces enfants à l'invalidité.

Leurs acquisitions motrices se limitent en règle générale à une tenue de la tête tardive, à une préhension maladroite.
Ils ne peuvent se tenir debout, ni assis sans appui.
La marche, avec l'aide de quelqu'un ou dans un déambulateur, est possible dans de rares cas, quoique enraidie et déséquilibrée.
Ils sont condamnés à vivre dans un fauteuil roulant, qu'ils savent rarement bien utiliser.
Ils ne peuvent pas acquérir la propreté, ni se laver, ni s'habiller ou se déshabiiler.
Il faut les aider pour manger.

Cette évolution se fait en deux phases :

− La première phase correspond à la période d'installation des signes neurologiques qui, pour la plupart d'entre eux, se situe dans les deux premières années.
Cependant, le syndrome pyramidal, les crises convulsives, quand ils surviennent, le font souvent plus tard.

− La deuxième phase est marquée par la stabilisation des signes neurologiques.
L'aggravation clinique ne provient plus des conséquences de la dyspurine.

Il est très sombre.
Le décès survient habituellement dans la deuxième ou la troisième décade soit, par insufflsance rénale chronique soit, par insuffisance rénale aiguë anurique soit, par insuffisance ou par état de mal convulsif...

Il est amélioré soit, par les mesures thérapeutiques symptomatiques soit, par le traitement de la dyspurinie soit, par la qualité affective de l'environnement soit, par le niveau intellectuel du malade, qui peut autoriser une éducation programmée et ainsi la prévention des désordres secondaires (orthopédiques, fonctionnels)