Thérapie génique : Article de Tom Hoglund(Foundation Fighting Blindness) Avril 1998
En principe, la thérapie génique représente le traitement ultime pour les maladies dégénératives de la rétine. En délivrant des gènes sains à des cellules atteintes de maladies causées par des mutations génétiques, les chercheurs doivent être capables de corriger la plupart des conditions génétiques responsables de la perte de la vue. Bien que la thérapie génique semble être de la science fiction, ce traitement expérimental a déjà repoussé de manière théâtrale la dégénérescence de la rétine dans des modèles animaux. En plus d'avoir établi des preuves en faveur de la thérapie génique, des chercheurs ont récemment développés des systèmes capables de délivrer des gènes sains. Suite à ces avancées prometteuses, nous sommes en droit de nous demander quand auront lieux les premiers tests sur l'homme.
Gènes, protéines et mutations
Avant de parler de thérapie génique, voyons en revue comment intervient le code génétique dans les maladies dégénératives de la rétine. Chaque individu possède deux copies du même gène. Une série de gènes est héritée de la mère et l'autre série de gènes est héritée du père. Chaque cellule rétinienne a besoin qu'une partie de ses gènes produise des protéines très particulières qui sont essentielles aux fonctions de la cellule. Par exemple, des protéines telles que la ROM-1 ou la périphérine sont importantes pour former la membrane externe des cellules photoréceptrices. D'autres protéines comme la rhodopsine et l'arrestine sont impliquées dans la réponse à la lumière des bâtonnets. La rhodopsine débute la phototransduction (phénomène biochimique qui transforme l'énergie lumineuse en signal électrique). L'arrestine régule l'activité de la rhodopsine.
La mutation de gènes impliqués dans les fonctions de la rétine va altérer la production de protéines saines et aboutir à une dégénération de la rétine. Malheureusement, la distribution de ces protéines spécialisées grâce à une injection ou à une pilule n'atteindra pas la rétine. C'est pourquoi nous devons utiliser d'autres moyens plus directs tels que la thérapie génique pour fournir aux cellules rétiniennes malades des protéines saines fonctionnant normalement.
Qu'est ce que la thérapie génique ?
La thérapie génique correspond à l'introduction d'un gène dans des cellules dans le but de provoquer un effet thérapeutique. La thérapie génique peut prendre différentes approches basées sur la particularité de la maladie. Par exemple, dans les maladies dégénératives de la rétine de type autosomique récessive, les deux copies du gène comprennent une mutation. Pour les dégénérescences récéssives de la rétine ainsi que dans certaines formes dont la mutation est liée au chromosome X, la maladie qui cause la mutation du gène produit souvent des protéines mais qui ne sont pas fonctionnelles. En absence de protéine, les cellules rétiniennes ne peuvent pas fonctionner correctement. Dans ces cas, la thérapie consiste à remplacer le gène défectueux par un gène sain directement dans les cellules atteintes de manière à ce qu'elles puissent fonctionner correctement. Certaines équipes de chercheurs ont rapporté un retard à la dégénérescence rétinienne dans des modèles animaux en utilisant cette technique.
Dans les formes autosomales dominantes de dégénérescence rétinienne, les patients possèdent une copie du gène normal ainsi qu'une copie du gène muté. La plupart de ces mutations amènent à la production d'une protéine toxique ou nocive qui endommage les cellules rétiniennes. Dans ces cas, les chercheurs utilisent la thérapie par inactivation ce qui rend le gène muté silencieux et qui permet au gène sain de produire la protéine voulue. A l'heure actuelle, la forme la plus efficace de thérapie par inactivation est la thérapie ribosomiale. En utilisant cette technique des chercheurs ont reporté des résultats très encourageants pour prévenir la dégénérescence rétinienne sur des modèles animaux avec des formes dominantes de la maladie.
D'autres techniques de thérapies géniques utilisent des gènes de contrôles qui sont impliqués dans la mort cellulaire programmée (apoptose). L'apoptose est un processus contrôlé génétiquement qui cause une dégénération cellulaire aboutissant ainsi au suicide de la cellule. Contrôler ce processus ne stoppera pas la dégénérescence rétinienne mais peut repousser la mort des cellules photoréceptrices et ainsi la perte de la vue.
Vecteurs
Avant de pouvoir tester la thérapie génique sur les hommes, on doit d'abord évaluer les systèmes utilisés pour transporter les gènes. En langage scientifique les systèmes qui transportent les gènes sont appelés vecteurs. Les vecteurs agissent comme un escadron de transporteurs microscopiques qui amènent les gènes dans les cellules rétiniennes. La plupart des vecteurs proviennent de virus. Les virus sont particulièrement efficaces pour infiltrer le noyau d'une cellule à l'intérieur duquel résident les gènes. Cependant, les virus contiennent également des éléments nocifs qui stimulent des réponses immunitaires. Au cours de la dernière décennie, des chercheurs ont travaillé à modifier des virus génétiquement afin de réduire ou de détruire leurs propriétés nocives sans pour autant compromettre leurs capacités à transporter les gènes. Utiliser des virus modifiés pour délivrer un gène pourrait être un risque pour la santé. Cependant des vaccins qui préviennent de nombreuses maladies infectieuses sont composés de virus modifiés.
En plus d'impliquer une réponse immunitaire, les vecteurs doivent aussi être programmés pour atteindre seulement les cellules génétiquement atteintes. Si la cible atteinte n'est pas celle voulue, le gène, ou son produit, pourrait affecter de manière défavorable les fonctions d'autres cellules saines. En dernier lieu, les vecteurs doivent aussi réguler l'expression du gène. Si le gène sain est trop actif ou inactif, les cellules rétiniennes dégénèreront. En bref, les futurs progrès en thérapie génique pour toute les maladies génétiques passeront par le développement de vecteurs plus sûrs et plus efficaces.
A partir d'études préliminaires sur des rongeurs, deux vecteurs améliorés, connus comme vecteur lentiviral et ADN associé, paraissent apporter une expression à long terme du gène. Un troisième type de vecteur, "encapsidated adenovirus minichromosome" (EAM), semble avoir éliminé de nombreuses informations génétiques nocives tout en maintenant ses capacités à délivrer un gène. Alors que ces résultats sont prometteurs, les scientifiques s'accordent à dire que les études futures devront tester la sûreté et l'efficacité de ces virus chez plusieurs espèces plus proches des humains.
Génotype
La plupart des thérapies géniques sont impossibles sans avoir trouvé dans un premier temps le gène mutant qui cause la dégénérescence de la rétine. Au cours de la dernière décennie, de nombreux gènes ont été identifiés. Plusieurs scientifiques discutent du besoin de continuer cette chasse génétique et de commencer à cartographier génétiquement les patients afin d'identifier les gènes et les mutations impliqués dans leur maladie. Le procédé d'identification des patients selon des gènes déficients est appelé génotype. Par cette méthode, on peut identifier des candidats pour des études cliniques afin de tester des thérapies géniques ou d'autres traitements.
Drogues apportées à la rétine
Grâce à la thérapie génique et aux autres traitements, la distribution de médicaments à la rétine devient une voie de recherche encore plus importante. Il est difficile de délivrer des traitements de manière systématique. Actuellement, la thérapie génique pourrait compter sur une procédure chirurgicale en injectant le vecteur et le gène dans l'espace sous-rétinien (sous la rétine). Si le vecteur a une grande durée de vie et s'il ne nécessite pas de traitements répétés, l'injection chirurgicale pourrait être une méthode sûre et acceptable. Cependant, la thérapie génique peut nécessiter plusieurs injections. Dans ce cas, des injections répétées pourraient endommager la vision actuelle. Les chercheurs travaillent au développement de systèmes de transport qui s'abstiendraient d'actes chirurgicaux.
Le futur
Alors que des progrès significatifs ont été réalisés, les chercheurs doivent établir la sûreté et l'efficacité des vecteurs dans de plus nombreux modèles animaux avant que la thérapie génique ait l'approbation de la Food and Drug Administration pour les essais cliniques. Aux vues des récents progrès, les scientifiques pensent que les recherches en thérapie génique pourront, dans un futur proche, aboutir à des traitements pour les maladies dégénératives de la rétine.
Merci à la Foundation Fighting Blindness
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