L'homocystinurie

Les homocystinuries constituent un groupe de maladies génétiques rare et grave et les manifestations cliniques varient selon l'âge de début de cette maladie.

Chez le nourrisson, l'homocystinurie classique par déficit en cystationine synthétase se manifeste par une ectopie du cristallin, des troubles du développement cérébral et très souvent des convulsions.

Chez le grand enfant, ces manifestations se traduisent par un retard mental parfois important, des accès de mouvements anormaux, une faiblesse musculaire, des troubles de la marche et des accidents d'obstruction vasculaires artériels et veineux.

La maladie peut se limiter à une ectopie cristallienne isolée et à une myopie qui doivent faire rechercher systématiquement une homocystinurie.

L'homocystinurie dans sa forme la plus courante, dite classique, est due au déficit enzymatique en cystathionine bêta-synthase ou CBS qui intervient dans le catabolisme des acides aminés soufrés, en particulier de la méthionine.

Cette affection se transmet sur le mode récessif autosomique; le gène est connu et situé sur le chromosome 21; le diagnostique prénatal est possible par dosage enzymatique de la CBS sur culture d'aminocytes et villosité choriales.

L'homocystinurie est la deuxième encéphalopathie métabolique par ordre de fréquence après la phénylcétonurie; son incidence varie entre 1/60 000 et 1/250 000.

L'ensemble des symptômes est dû à l'accumulation dans l'organisme d'un composé anormal, l'homocystéine, responsable d'un tableau clinique associant des signes ophtalmologiques, neurologiques, orthopédiques et vasculaires. Cette affection se distingue des autres aminocidopathies par l'absence d'intoxication neurologique aiguë ; il n'y a en particulier pas de coma en période néonatale permettant de conduire au diagnostic. L'âge du diagnostic est très variable, ce dernier pouvant être fait chez l'enfant petit, l'adolescent et même l'adulte. Il existe également des formes encore plus rares dues à des troubles de la reméthylation de l'Homocystéine en Méthionine dont la présentation est différente, soit multiviscérale, soit neurologique suivant le tableau de sclérose combiné de la moelle.

Le diagnostic biochimique repose sur quatre éléments :

1/ le test de Brandt réalisé sur des urines fraîches pour mettre en évidence la présence de composés soufrés. Il ne doit pas être considéré comme spécifique ni suffisant pour le diagnostic.

2/ la chromatographie des acides aminés sang et urines : il faut un laboratoire entraîné car la présence d'homocystine libre, toujours anormale, n'est pas toujours évidente à détecter. Elle nécessite en particulier des prélèvements réalisés sur héparine sèche et surtout immédiatement déprotéinisés. Le profil est celui d'une hyperméthioninémie avec une diminution de l'hémicystine et la présence toujours anormale d'homocystine libre et de di-sulfures cystine homocystéine.

3/ le dosage de l'homocystéine plasmatique totale doit toujours être réalisé ; l'élévation de ce composé est constante dans l'homocystinurie classique et confirme le profil des acides aminés (en général > 50 mole/l).

4/ le dosage de l'activité CBS peut être réalisé dans les tissus et confirme le diagnostic.

L'homocystinurie classique par déficit en cystationine synthétase et les homocystinuries par déficit héréditaire de la reméthylation de l'homocystine en méthionine doivent être distinguées des sujets présentant une homocystine totale un peu excessive (15 à 50 µmoles / litre) qui seraient exposés à des risques accrus de thromboses par rapport à la population générale. Seuls les premiers relèvent en pratique de la "17ème maladie" prise en charge à 100 % par la sécurité sociale.

Si l'on tient compte des données de la littérature ainsi que de l'étude d'une série de patients suivie dans le service de pédiatrie en clinique de génétique médicale de NECKER - Enfants malades à Paris, l'atteinte ophtalmologique est présente dans 81% des cas et révélatrice dans 37%. L'atteinte neurologique est présente dans 63% des cas et révélatrice dans 15% des cas. L'atteinte osseuse est présente dans 52% des cas et révélatrice dans 15% des cas. L'atteinte vasculaire est présente dans 41% des cas et révélatrice dans 11% des cas. Enfin, 26% des cas ont été dépistés en raison d'un diagnostic dans la fratrie.

L'atteinte ophtalmologique

C'est la plus constante et la plus souvent révélatrice. La myopie sévère et précoce est souvent le 1er signe. Toute myopie sévère dans une famille ne comportant pas de myope dans les ascendants devrait faire rechercher une homocystinurie. Au cours de l'évolution, l'ectopie cristallinienne est la règle et, dans la littérature, elle est présente dans 90% des cas. Cette ectopie se fait habituellement vers le bas et peut amener des complications de luxation antérieure ou postérieure. Le signe clinique permettant de la dépister au stade de la subluxation est l'iridodonésis. Son ablation chirurgicale sous anesthésie générale après préparation métabolique est nécessaire pour restaurer une acuité visuelle normale et éviter les complications. Une dégénérescence rétinienne périphérique s'observe très fréquemment, pouvant provoquer un décollement de la rétine. C'est la raison pour laquelle une surveillance de la périphérie rétinienne est indispensable afin de traiter préventivement par photocoagulation au laser la lésion dégénératrice pouvant exposer au décollement.
Des cas de myopie, d'astigmatisme, de glaucome ou d'atrophie optique ont été signalés.
Le mécanisme de survenue de cette atteinte ophtalmologique est mal connu de même que l'effet des traitements sur l'incidence de l'atteinte cristallinienne.
L'atteinte osseuse

Les problèmes orthopédiques posés par les enfants porteurs d'une homocystinurie sont assez nombreux.
La dysmorphie présente chez ces enfants, s'apparente au syndrome de Marfan. Elle comporte un gigantisme, une arachnodactylie, des pieds plats, un thorax en entonnoir, une genu valgum et une scoliose. Tout syndrome de Marfan doit faire rechercher une homocystinurie. La dysmorphie ne pose habituellement pas de problèmes orthopédiques directs, mais certaines préoccupations peuvent être représentées par :

les thromboses vasculaires et leur retentissement : les ischémies aiguës peuvent être à l'origine de gangrènes distales rendant parfois des amputations nécessaires qui posent en général problème en raison d'une vascularisation tissulaire de qualité médiocre. Les ischémies chroniques peuvent être responsables de troubles de croissance de longueur des membres proportionnelle à l'importance de l'ischémie et à la précocité de celle-ci. Ces inégalités de longueur peuvent être corrigées par des épiphysiodèses controlatérales car l'allongement d'un membre dans cette situation d'ischémie chronique semble trop risquée.
l'ostéoporose et ses conséquences : l'ostéoporose peut être à l'origine de fractures qui ne sont pas fréquentes mais peuvent survenir pour des traumatismes minimes. Elles sont de bon pronostic et consolident rapidement.
les déviations des membres surviennent essentiellement au niveau du genou, entraînant un genu valgum fréquent et parfois redoutable car s'aggravant au fil des années.
enfin, les déviations rachidiennes sont les problèmes orthopédiques les plus importants observés chez ces enfants : il s'agit de cyphoses nécessitant un appareillage par corset ou plâtre; les scolioses et cyphoscolioses sont très fréquentes et s'aggravent en période pubertaire, entraînant un retentissement esthétique mais également cardio-vasculaire et respiratoire, voire neurologique. Le traitement de ces déviations fait appel aux moyens orthopédiques et à la chirurgie.
Les atteintes neurologique et neuromusculaire
Elles sont fréquentes et conditionnent le pronostic. Elles comportent un retard des acquisitions qui s'installe entre un et deux ans et l'atteinte neurologique entraîne un retard mental qui, dans la littérature, est fréquent (QI normal seulement dans 20% des cas).
Il existe des convulsions du nourrisson et du petit enfant (10 à 15% des cas dans la littérature); il s'agit le plus souvent de convulsions focales correspondant peut-être à une occlusion vasculaire cérébrale. Dans certains cas, les séquelles d'accident vasculaire cérébral sont responsables d'une spasticité.
Des troubles psychiatriques ont également été décrits. Dans la série évoquée ci-dessus de 27 patients suivis à Necker, 10 peuvent être considérés comme complètement neurologiquement normaux dont 3 sont B6-sensibles et 7 sont B6-résistants traités par un régime hypoprotidique très strict. Nous espérons y voir ici un effet du traitement.
Les accidents vasculaires

Ils peuvent être de pronostic redoutable et comporter pour le sujet un risque vital. Tous les gros troncs artériels ou veineux peuvent être concernés. Il n'y a pas d'accident coronarien décrit dans la littérature en dehors d'une étude assez ancienne de même qu'aucune micro-angiopathie n'a été rapportée. Ces accidents vasculaires surviennent le plus souvent à la faveur d'une anesthésie, d'une intervention chirurgicale ou d'une contraception. Il est très net que le risque vasculaire est corrélé au taux d'homocystine circulante. Le déséquilibre métabolique s'accompagne de perturbations variables de l'hémostase et en particulier d'une diminution significative du facteur VII.
Ces accidents vasculaires peuvent être révélateurs, ce qui est le cas trois fois toujours dans la série de patients évoquées ci-dessus. Dans un premier cas, il s'agit d'une phlébite sous pilule compliquée d'une embolie pulmonaire chez une jeune fille de 18 ans en bonne santé, sans atteinte osseuse ni dysmorphie, sans atteinte ophtalmologique, avec un niveau intellectuel normal. Dans un deuxième cas, il s'agit d'un accident vasculaire cérébral compliqué d'une ischémie aiguë du membre inférieur suivi d'un deuxième accident vasculaire cérébral chez un enfant de 7 ans en bonne santé. Enfin, dans le troisième cas, il s'agit d'une ischémie aiguë du membre inférieur survenant lors d'une intervention chirurgicale pour cataracte chez un enfant de 7 ans porteur d'une scoliose et d'un retard psychomoteur. Tout accident vasculaire veineux ou artériel, cérébral, viscéral ou des membres doit faire rechercher une homocystinurie.
Dans notre expérience, de nombreux accidents vasculaires sont survenus chez des enfants pour lesquels le diagnostic avait été porté et qui, par la suite, ont été insuffisamment traités. Sur les 22 interventions chirurgicales réalisées dans cette même série de patients, 6 ont été réalisées dans des conditions métaboliques non contrôlées, entraînant 4 complications vasculaires ; 16 ont été réalisées dans des conditions métaboliques contrôlées et aucun accident vasculaire n'est survenu.
En ce qui concerne le risque vasculaire à long terme mais également peut-être le risque vasculaire pour les hétérozygotes, il est conduit actuellement, en collaboration avec le service du Professeur SIMON à l'hôpital Broussais, un protocole d'exploration vasculaire générale comprenant à la fois des examens vasculaires standard et des marqueurs artériels pré-cliniques tels que échographie multi-sites, mesure intima média, recherche de calcifications coronaires par scanner Imatron, étude de la distension systolodiastolique, mesure de la vitesse de l'onde de pouls et évaluation de la masse ventriculaire gauche.
Conduite à tenir une fois le diagnostic posé

La conduite à tenir en pratique lorsque l'homocystinurie est diagnostiquée est la suivante :
1/ Il faut tester la sensibilité à la vitamine B6 : pour cela, il faut administrer quotidiennement une dose de 500 mg à 2 grammes de vitamine B6 pendant deux mois. Si l'homocystine disparaît et que l'homocystéine totale se normalise, il s'agit d'une forme B6-sensible, le traitement est simple, à vie, et mettra le sujet à l'abri des risques vasculaires. Il s'agit d'administrer quotidiennement 1 gramme de vitamine B6 associée à 10 mg par jour d'acide folique. Dans la littérature, le nombre de ces formes B6-sensibles atteint 50% alors qu'il est de 7/27ème dans notre série.
2/ En cas de non réponse à la vitamine B6, dans les formes B6-résistantes nous distinguons :

les formes avec retard mental sévère déjà installé pour lesquels nous estimons qu'un traitement par régime diététique très strict sera inaccepté et donc inefficace. Dans ce cas, nous proposons un traitement par agent reméthylant (bétaïne 4 à 6 grammes/jour), et surtout, en situation à risque, c'est à dire si une intervention chirurgicale doit être proposée ou un examen réalisé sous anesthésie générale, une hospitalisation pour qu'il soit réalisée une prévention du risque vasculaire consistant à faire disparaître l'homocystine en réalisant transitoirement un régime hypoprotidique très strict.
les formes dans lesquelles le retard mental n'est pas installé auxquelles nous proposons, du moins pour l'homocystinurie classique, un régime hypoprotidique très strict à vie, comparable à celui réalisé dans d'autres aminoacidopathies comme la phénylcétonurie et surtout la leucinose ou les acidémies propionique et méthylmalonique. Ce régime est difficile à faire comprendre aux médecins comme aux familles car, contrairement aux autres aminoacidopathies citées, les écarts de régimes n'ont aucune conséquence clinique immédiate et n'entraînent pas de décompensation aiguë.
Le but du régime est de faire disparaître l'homocystine dans le plasma et les urines tout en assurant la croissance. Il faut également éviter le catabolisme. Afin de faire disparaître l'homocystine, il faut limiter l'apport de méthionine au besoin quotidien qu'il ne faut pas dépasser et qui représente entre 120 et 180 mg de méthionine par jour. La méthionine représentant 3 % des protéines animales et 1% des protéines végétales, ce type de régime représente un apport en protéines naturelles lactées d'environ 5 grammes par jour et en protéines naturelles végétales d'environ 15 grammes par jour. Il est évident qu'un apport protéique quotidien si faible rend nécessaire et indispensable une supplémentation en acides aminés indispensables non précurseurs et en particulier en cystine (200 mg par jour), mais aussi calorique, minérale, vitaminique et en oligo-éléments. Cette supplémentation est assurée par les mixtures sans méthionine commercialisées par SHS (Analog, Maxamaid et Maxamum RVHB) et MILUPA (HOM1, HOM2).
En pratique, comme dans tous les régimes hypoprotidiques très stricts, nous réalisons une éducation des parents et des enfants et un système de répartition des aliments en trois catégories : ceux permis à volonté qui sont les sucres et les graisses pures ainsi que les aliments hypoprotidiques (pain, biscuits, ....); les aliments interdits sont viandes, oeufs, poisson, lait, fromages et produits laitiers, céréales, pâtes, riz, semoules, fruits et légumes secs, ....; un troisième groupe comprend les aliments contrôlés qu'il faut peser car ils permettent l'apport de méthionine journalier. Nous utilisons un système de parts à répartir dans la journée dont la somme est la tolérance en méthionine (1 part de méthionine = 10 mg).
Nous considérons ce traitement diététique comme très efficace pour la prévention du risque vasculaire. Il nous semble intéressant pour l'atteinte osseuse et ophtalmologique, et nous l'espérons efficace sur le plan neurologique.
Toute personne souhaitant recevoir des informations plus détaillées sur cette maladie peut se procurer au secrétariat général de cette association (Mr MARTIN) une étude de 94 pages résumant la conférence de février 96 sur le thème de l'homocystinurie à Necker - Enfants malades.

Elle regroupe les exposés des plus grands spécialistes français dans ce domaine.


(c) Emmanuel TREMBLAY
Date de création de la page : 16/09/2002	Date de dernière mise à jour : 24/03/2004