Hmochromatose et Aredia®

 

 

  1. Introduction
  2.  

     

    L'hémochromatose génétique (HG) est une affection caractérisée par une hyperabsorption digestive du fer. Les mécanismes exacts demeurent inconnus malgré les progrés de l'analyse génétique de la maladie.

    Si le foie est l'organe le plus souvent atteint, les arthropathies concerneraient 20 à 50% des patients (108) et peuvent être les premiers signes cliniques de la maladie (85, 89,117). Une fois installées, ces arthropathies sont tenaces et invalidantes. Elles sont peu influencées par les saignées et peuvent même apparaître ou s'aggraver en cours de traitement. Les corticoïdes par voie générale sont contre-indiqués en raison de leur risque diabétogène. Les antalgiques et les anti-inflammatoires peuvent apporter une amélioration au prix d'une hépatotoxicité certaine.

    LAOUSSADI et coll. (75) ont rapporté le cas d'un patient porteur d'une hémochromatose génétique avec arthropathies et d'une maladie de Paget. Deux mois après une cure de trois jours de pamidronate (AREDIA ) par voie intra-veineuse pour sa maladie de Paget, le patient fut soulagé de ses douleurs articulaires. Ces auteurs ont ainsi traité trois autres patients affectés d'hémochromatose génétique avec manifestations articulaires. Après un an de suivi, deux étaient toujours en rémission complète.

    Nous avons proposé ce traitement à quatre de nos patients souffrant d'arthropathies de l'hémochromatose génétique. Ces malades n'étaient pas soulagés par les thérapeutiques usuelles. Le but de cette étude est de tenter d'évaluer l'efficacité de ce traitement.

    La première partie de ce travail sera consacrée à l'hémochromatose génétique et plus particulièrement aux atteintes articulaires, la seconde rappellera les propriétés du pamidronate. Enfin, nous exposerons nos cas cliniques et nos résultats.

     

     

     

     

     

     

     

     

  3. Hemochromatose genetique
  4.  

    1 - définition

    L'hémochromatose génétique est une affection transmise sur un mode autosomique récessif, caractérisée par une hyperabsorption digestive du fer. Cette définition n'implique pas une surcharge massive en fer et couvre l'ensemble du champ d'expression de la maladie, y compris les formes asymptomatiques.

    2 - HISTORIQUE

    Les premières descriptions d'un syndrome associant cirrhose, pigmentation cutanée et diabète sucré sont attribuées à TROUSSEAU en 1865 et TROISIER en 1871.

    En 1889, Von RECKLINGHAUSEN, avançant l'hypothèse d'un pigment sanguin qui se déposerait dans les tissus, nomme ce syndrome "hémochromatose".

    En 1935, SHELDON (113) évoque une erreur innée du métabolisme martial.

    SIMON et Coll., en 1975, démontrent une relation entre les formes d'apparence idiopathique et les groupages HLA A3, B7 et B14 situés sur le chromosome 6 (122, 119).

    En août 1996, FEDER et Coll. (51) rapportent la présence d'une mutation au sein d'un gène de 343 acides aminés situés à 1 ou 2 centimorgans des gènes du complexe majeur d'histocomptabilité. Ce gène, appelé HLA-H, est le gène ancestral de l'hémochromatose génétique. Il est localisé sur le bras court du chromosome 6.

    3 - METABOLISME NORMAL DU FER

    Le fer est impliqué dans le transport de l'oxygène (hémoglobine, myoglobine) et des électrons (cytochromes). Il intervient comme co-facteur de nombreuses enzymes responsables de réactions d'hydroxylations, de la synthèse de l'ADN ou de la formation du collagène.

    a- distribution :

    Le contenu total de l'organisme est de 4g, répartis pour 60 % dans l'hémoglobine, 25 % dans le foie, la rate et la moelle, 10 % dans la myoglobine, les 5 % restants correspondant au système enzymatique.

    b - absorption :

    L'absorption du fer a lieu dans la partie proximale du grêle. Elle est de 1 à 2 mg par jour et correspond à 10 % du contenu alimentaire.

    Les mécanismes moléculaires d'absorption du fer sont mal connus. Ils sont la clé de l'homéostasie martiale.

    Deux facteurs principaux la régulent :

    - le contenu total en fer de l'organisme, avec une relation inverse entre ce paramètre et l'absorption intestinale.

    - l'activité érythropoïétique par saignement ou hémolyse, qui induit une hyperabsorption intestinale du fer.

     

    c - transport extra-cellulaire :

    l Fer lié à la transferrine : il existe le cycle suivant :

     

    transferrine

    ì î
    moelle osseuse
    Phagocyte mononucléé
    í

    ë globule rouge

    le fer lié à la transferrine provient essentiellement des phagocytes mononucléés. Une très petite quantité provient de l'intestin ou des hépatocytes.

    l Fer non lié à la transferrine

    Une petite quantité circule liée à des molécules de faible poids moléculaire.

    Chez l'individu normal, la ferritine plasmatique contient peu de fer. Elle est sélectivement captée par les hépatocytes.

    10% du fer provenant de la destruction érythrocytaire est capté par l'haptoglobine et l'hémopexine. Ces formes de fer sont délivrables seulement à l'hépatocyte.

    d - metabolisme intra-cellulaire

    Au sein de l'hépatocyte, on distingue un pool de fer fonctionnel contenu dans les mitochondries et les cytochromes, et un pool de stockage lié à la ferritine.

    e - regulation du metabolisme martial

    Nous avons déjà évoqué les mécanismes d'absorption intestinale. Les sous-unités de la ferritine sont codées par des gènes situés sur les chromosomes 11 et 19. Le fer stimule la synthèse de ferritine au niveau transcriptionnel.

    Une diminution du fer intracellulaire entraîne une augmentation de la synthèse du récepteur de la transferrine. Ce gène est situé sur le chromosome 3. Cette élévation a pour conséquence un accroissement compensateur de l'entrée du fer dans la cellule.

    L'excrétion biliaire du fer semble jouer un rôle non négligeable dans l'homéostasie martiale mais ces mécanismes demeurent imprécis. 4 - CONSTITUTION DE LA SURCHARGE EN FER DANS l'HEMOCHROMATOSE GENETIQUE :

    1- l'hyperabsorption digestive :

    L'avidité de la muqueuse duodénale pour le fer chez les patients hémochromatosiques a été clairement démontrée (86).

    Cette augmentation de captation est également constatée au niveau hépatique.

    2- elimination biliaire :

    Une diminution de l'excrétion biliaire a été envisagée comme favorisant la surcharge ferrique chez les hémochromatosiques (24). CLETON et Coll. (31) et HULTCRANTZ et Coll. (66) ont démontré qu'il existait une élimination de fer ferritinique dans la bile des sujets hémochromatosiques. Ces données ne prouvent pas qu'il n'existe pas une atteinte fonctionnelle.

    3- les phagocytes mononuclees

    Ils ne semblent pas impliqués puisque la surcharge hépatocytaire concerne le fer non lié à la tranferrine. Leurs principales fonctions sont conservées.

    4- relation entre le gene anormal situe sur le chromosome 6 et la surcharge en fer ?

    Aucune des protéines impliquées dans le métabolisme du fer n'a pu être incriminée et ce d'autant plus que leurs gènes sont situés sur d'autres chromosomes que le chromosome 6.

    Il existe un modèle animal d'hémochromatose. Il s'agit de souris chez lesquelles le gène codant pour la b 2-microglobuline a été inactivé dans le but d'étudier les antigènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité. Ces souris ont développé une surcharge martiale entraînant une cirrhose et des tumeurs hépatiques. Au niveau de leur tractus gastro-intestinal sont exprimées des protéines Q2 et Q1 qui ont des analogies structurelles avec les antigènes de classe I (16, 106).

    Chez l'homme, le gène HLA-H code pour des protéines qui ont une ressemblance morphologique avec les antigènes de classe I. La mutation cystéine 282 tyrosine siège à l'emplacement d'un pont bicaténaire.

    L'hypothèse actuelle est celle d'une modification de la structure d'une protéine impliquée dans l'absorption digestive et hépatocytaire du fer non lié à la transferrine.

    5- surcharges en fer secondaires

    Les termes d'hémochromatose "primitive", "primaire", "idiopathique" ou "hémosidérose" ne devraient plus être utilisés, de même que l'intitulé "hémochromatose secondaire".

    On distingue en effet l'hémochromatose (génétique) et les surcharges en fer secondaires qui correspondent à des situations très diverses (23, 112).

    5.1 - les anémies :

    l les anémies congénitales :

    Thalassémies majeures, drépanocytoses, anémies sidéroblastiques congénitales, anémies hémolytiques chroniques.

    l les anémies acquises :

    Myélodysplasies et anémies sidéroblastiques réfractaires acquises.

    Outre le mécanisme transfusionnel, la surcharge est liée à un excès d'absorption digestive du fer secondaire à l'accroissement de l'activité érythroïde.

    5. 2 - les surcharges transfusionnelles :

    Sont concernés les patients porteurs d'anémie chronique et les hémodialysés avant l'utilisation de l'érythropoïétine.

    5.3 - les hépatopathies chroniques d'origine alcoolique:

    Une surcharge ferrique est retrouvée dans 30 % des fibroses hépatiques d'origine alcoolique. Elle reste modérée. Le fer hépatique est inférieur à 100 mol/g de poids sec (10). Les mécanismes de cette surcharge restent obscurs.

    5.4 - surcharge en fer africaine :

    Décrite chez les Bantous d'Afrique du Sud, elle est due à une hyperabsorption digestive du fer. Ces populations consomment des brevages rituels fermentés, stockés dans des pots contenant du fer. Un déficit en vitamine C a été également invoqué (65).

    5.5 - les porphyries cutanées tardives (PCT)

    On constate une prévalence élevée d'hépatopathies alcooliques dans la révélation de cette pathologie, pouvant expliquer une surcharge ferrique modérée. Plus de 75 % des patients atteints de PCT seraient porteurs du virus de l'hépatite C (64 bis). Dans certaines régions, il existe une relation avec le gène de l'hémochromatose (21).

    5.6 - l'atransferrinémie congénitale :

    Le fer se retrouve non lié à la transferrine, donc stocké de façon massive au niveau hépatique alors qu'il existe une anémie ferriprive.

    5.7 - l'hémochromatose "néonatale" :

    Cette affection est très rare, probablement familiale, mais différente de l'hémochromatose génétique. Une atteinte hépatique pendant la vie foetale est à l'origine de cette entité, le plus souvent léthale (15).

     

    Hormis pour la porphyrie cutanée tardive où des doutes subsistent (11), différentes études n'ont pas montré de prédisposition génétique à ces surcharges secondaires, en particulier pas d'hétérozygotie pour le gène de l'hémochromatose (57, 118, 121). Cliniquement, ces surcharges secondaires peuvent être en tous points semblables à l'hémochromatose génétique et seule la biopsie hépatique redresse le diagnostic. En ce qui concerne la porphyrie cutanée tardive, de nombreux auteurs pensent qu'elle est révélée par un facteur additionnel. Il s'agit le plus souvent d'une hépatite C ou d'une intoxication éthylique, mais, dans certaines régions, le gène de l'hémochromatose pourrait être ce révélateur (11).

    Le génotypage de l' hémochromatose génétique va permettre d'affirmer ou non sa responsabilité dans les surcharges secondaires.

    6 - fondements genetiques de la maladie :

    6.1 - liaison groupage HLA-gène de l'hémochromatose génétique :

    L'association entre l'hémochromatose génétique et l'antigène HLA-A3 décrite par SIMON et Coll. a été confirmée par d'autres études. La prévalence est en moyenne de 73 % (55 à 100 %) dans toutes les séries d'hémochromatosiques alors qu'elle est de 19 à 31 % chez les sujets normaux.

    La prévalence des antigènes HLA B7 et B14 est aussi augmentée significativement. Sont retrouvées certaines associations privilégiées telles que A3B7, A3B14 ou encore A11B5 ou A11B36 (119). HLA A3 est absent dans 25 % des hémochromatoses génétiques.

    6.2 - localisation du gène de l'hémochromatose :

    Les études familiales ont permis de le localiser sur le bras court du chromosome 6, distant de 1 à 2 centimorgans des gènes de classe I du complexe majeur d'histocomptabilité.

    Le clonage récent du gène permet d'effectuer le diagnostic par la biologie moléculaire. En effet, 87 % des patients atteints d'hémochromatose génétique sont homozygotes pour la mutation Cys 282 Tyr ou hétérozygotes composites Cys 282 Tyr/His 63 Asp (51).

    Pour ce diagnostic, un tube de sang prélevé sur héparine suffit.

    Depuis la publication de FEDER (51) en août 1996, deux autres études ont fait état d'un portage à 94,7 % et à 100 % de la mutation Cys 282 Tyr dans l'hémochromatose génétique. La première publication concernait des cellules en culture et il n'est pas certain qu'il n'y ait pas eu d'erreur de diagnostic dans la mesure où les auteurs ne disposaient pas des résultats des biopsies hépatiques des patients.

    Les résultats de l'équipe de Rennes, dans une série de cas où le diagnostic de l'hémochromatose génétique était certain tant cliniquement qu'à l'examen histologique hépatique, sont en faveur d'une mutation unique : 94,7 % de leurs patients sont homozygotes pour la mutation Cys 282 Tyr. La mutation His 63 Asp n'a pas été retrouvée plus souvent chez les hémochromatosiques que chez les témoins (70). Un seul patient hémochromatosique était homozygote pour la mutation His 63 Asp. La troisième étude publiée concernait des patients australiens porteurs d'une hémochromatose certaine et familiale. Les cas isolés ont été exclus. Tous les patients étaient porteurs de la mutation Cys 282 Tyr (69).

     

     

     

     

    D'autres études sont nécessaires pour préciser ces résultats. Les trois séries publiées sont rapportées dans le tableau 1.

     

     

    NOMBRE DE CHROMOMOMES ETUDIES

    FREQUENCE DE LA MUTATION CYS 282 TYR

    FEDER et al (51)

    (USA)

    356

    85 %

    JOUANOLLE et al (70)

    (RENNES)

    264

    94, 7 %

    JAZWINSKA et al (69)

    (AUSTRALIE)

    224

    100 %

     

    TABLEAU I

    La mutation His-63-Asp est actuellement considérée comme une variante. Elle n'a pas de valeur diagnostique chez un patient isolé mais peut permettre un diagnostic indirect dans le cadre d'une étude familiale.

    6.3 - mode de transmission :

    Les études génotypiques ont confirmé les données phénotypiques : l'hémochromatose génétique est une maladie transmise sur un mode autosomique récessif (120).

    On note cependant une expression variable chez les sujets homozygotes. Les hétérozygotes peuvent présenter une surcharge ferrique lorsque des facteurs favorisants sont associés tels qu'une anémie, une intoxication alcoolique ou une porphyrie cutanée tardive.

    6.4 - prévalence du gène :

    En Bretagne, 12 à 16 % de la population est hétérozygote pour la maladie. Les études de prévalence dépendent des techniques utilisées pour le dépistage.

    Les études génétiques réalisées sur des populations caucasiennes (51, 69, 70) estiment le portage du trait entre 6 et 8 % et la prévalence entre 2,5 et 5 pour mille.

    L'hémochromatose est la plus fréquente des maladies héréditaires du nord de l'Europe (44).

    Le génotypage ne permettra pas dans l'immédiat d'étudier la prévalence exacte de l'HG. Il est pour l'instant réservé aux individus atteints et au dépistage familial mais n'est pas pris en charge par la sécurité sociale et coûte environ 1000F.

    6.5 - origine du gène :

    Le gène ancestral lié aux allèles A3 et B14 serait d'origine celte. Les recombinaisons chromosomiques expliquent les liaisons aux autres groupages HLA. Il est à présent parfaitement localisé.

     

     

     

     

    7 - manifestations viscerales et metaboliques

    L' hémochromatose génétique se révèle habituellement entre 30 et 40 ans chez l'homme. Chez la femme, le diagnostic se pose plus volontiers après la ménopause. Le dépistage et le traitement précoce font que les formes complètes avec localisations viscérales multiples sont de plus en plus rares. L'expression de la maladie est cinq fois plus fréquente chez l'homme (16).

    7.1 - manifestations hépatiques :

    L'hépatomégalie siège principalement au niveau du lobe gauche. Elle est ferme, à bord inférieur tranchant. Les signes cliniques d'hypertension portale ou d'insuffisance hépatocellulaire sont habituellement absents.

    Le bilan biologique fonctionnel est le plus souvent normal et il est rare que les transaminases dépassent plus de trois fois les valeurs normales.

    Les lésions anatomopathologiques associent cirrhose et surcharge ferrique. Le risque essentiel est de voir apparaître un hépatocarcinome dans 15 à 36 % des cas (36, 49, 52). Ce risque est majoré par d'autres facteurs: âge supérieur à 50 ans, sexe masculin, alcoolisme, tabagisme, antécédent d'hépatite virale.

    Dès le stade de fibrose, il faut réaliser, tous les ans voire tous les six mois, une échographie hépatique et un dosage de l'alpha-foeto-protéine sérique afin de dépister un syndrome tumoral (10).

    L'IRM est l'examen le plus performant pour ce dépistage car il existe un contraste très prononcé entre le parenchyme surchargé en fer en hyposignal et le parenchyme tumoral en hypersignal (55).

    L'hépatocarcinome des hémochromatoses génétiques est identique aux autres hépatocarcinomes développés sur foie cirrhotique (36, 52).

    7.2 - signes cutanés :

    Outre la classique hyperpigmentation grisâtre siégeant préférentiellement sur les zones découvertes, il existe parfois une ichtyose, une koïlonychie ou un défaut de pilosité.

    La mélanodermie diminue après le traitement par saignées et peut même totalement disparaître. Le défaut de pilosité est le plus souvent en rapport avec un hypogonadisme.

    7.3 - diabète :

    Il atteint la moitié des patients et ne se distingue en rien du diabète ordinaire. Il est dû à une réduction de la sécrétion d'insuline par surcharge en fer des cellules B du pancréas et à l'insulinorésistance secondaire à l'hépatopathie.

    7.4 - hypogonadisme :

    Chez la femme, la ménopause est précoce. Chez l'homme, il s'agit d'une diminution de la libido, d'une impuissance sexuelle ou d'une atrophie testiculaire. La testostérone, la FSH (Follicle Stimulating Hormone) et la LH (Luteinizing Hormone) sont basses. Des dépôts de fer sont retrouvés dans les cellules gonadotrophiques (113).

    7.5 - cardiomyopathie :

    Les dépôts de fer se font essentiellement au niveau des ventricules. L'insuffisance cardiaque congestive est rare mais le risque de décéder d'une cardiopathie pour les hémochromatosiques est 300 fois supérieur à celui des sujets sans hémochromatose (125).

    Les signes électrocardiographiques sont un aplatissement et une inversion de l'onde T, un bas voltage, des troubles du rythme (fibrillation auriculaire, extrasystolie, tachycardie ventriculaire). 40 % des patients hémochromatosiques seraient concernés.

    7.6 - signes généraux :

    Certains patients signalent une perte de poids et 80 % d'entre eux présentent une importante asthénie.

    8 - manifestations osteo-articulaires :

    8.1- ostéoporose :

    Décrite par DELBARRE en 1960, sa fréquence dans l'hémochromatose génétique varie de 18 à 58 % (34, 108, 112). Ces variations s'expliquent par des différences de définition entre simple ostéopénie radiologique et ostéoporose fracturaire. Pour SCHUMACHER, elle s'associe aux arthropathies dans un quart des cas (108).

    Il n'est pas rare que l'hémochromatose génétique soit révélée par un tassement vertébral (28, 117).

    En histomorphométrie, on constate une dépression ostéoblastique avec un défaut de minéralisation mais sans ostéomalacie (32, 39, 91). Cette ostéoporose trabéculaire et corticale s'accompagne parfois d'une hyper-résorption (28, 91). Un cas d'ostéomalacie a été rapporté par JAFFRES (67).

    Le bilan phosphocalcique est habituellement normal (39). La 25-hydroxy-vitamine D3 peut être abaissée, soit par carence (30), soit du fait d'une cirrhose (93). En réalité, en cas de cirrhose, l'hydroxylation de la vitamine D reste longtemps conservée (78). Les taux sériques de 25-hydroxy-vitamine D3 sont retrouvés abaissés du fait d'une diminution de synthèse des protéines porteuses alors que la fraction libre serait normale (18).

    La parathormone et surtout sa fraction 44-68, retrouvée élevée par certains (92, 94, 95) est normale pour d'autres (32).

    L'alcoolisme est un facteur favorisant, l'alcool ayant une toxicité directe sur les ostéoblastes (131).

    L'hypogonadisme, considéré par DELBARRE comme seul responsable, est en réalité souvent impliqué dans l'ostéoporose de l'hémochromatose génétique (50) sans pour autant être retrouvé dans tous les cas.

    Le diabète ne semble pas jouer de rôle : les travées sont diminuées d'épaisseur mais ne se fracturent pas (87).

    Enfin, la surcharge en fer déprime l'activité ostéoblastique (39, 96, 132) et peut, à elle seule, être responsable de l'ostéoporose même si le plus souvent on retrouve les facteurs de risque précédemment décrits.

    8.2 - les arthropathies :

    SCHUMACHER, en 1964, fut le premier à décrire les atteintes articulaires accompagnant l'hémochromatose, en soulignant leurs particularités par rapport à la polyarthrite rhumatoïde. Depuis, de nombreuses publications sont venues compléter ces observations (41, 43, 62, 73, 105, 134).

    a- Fréquence des manifestations articulaires de l'hémochromatose génétique :

    Exception faite des séries issues des Services de Rhumatologie et en ne retenant que les études prospectives, l'incidence des arthropathies avoisine les 50 % (50 % pour HAMILTON (62), 56 % pour DYMOCK (43), 44 % pour DORFMAN (41)).

    b- Manifestations cliniques :

    Si le plus souvent ces arthropathies surviennent sur une hémochromatose déjà connue, pour un patient sur cinq elles sont le premier signe de la surcharge (43, 62, 85, 89).

    Plusieurs auteurs ont constaté que, chez les patients atteints d'arthropathies, l'âge de survenue des premiers signes cliniques de l'HG était supérieur à celui des patients indemnes (43, 48).

    La moyenne d'âge de survenue des manifestations articulaires est de 56 ans, avec des extrèmes de 16 à 70 ans. Elles ne sont pas décrites avant l'adolescence.

    Les manifestations articulaires sont aussi fréquentes chez l'homme que chez la femme (43). Pour d'autres auteurs (41, 108), il y aurait une prédominance féminine.

    La douleur est le maître symptôme. Elle siège préférentiellement aux mains et aux poignets, mais également aux genoux et aux hanches. En fait, toutes les articulations peuvent être concernées, ce qui est rare chez un même patient, y compris les sacro-iliaques (29).

    Le tableau est celui d'arthropathies inflammatoires aux mains, avec une prédilection pour les deuxièmes et troisièmes métacarpo-phalangiennes, les interphalangiennes proximales et plus rarement les interphalangiennes distales. Il est rare d'assister à des épisodes aigus. Il existe de brefs épisodes fluxionnaires, rapidement régressifs avec ou sans traitement. L'oedème est congestif mais rarement chaud ou rouge. Il est plutôt dur. Les mains sont enraidies en flexion, l'horaire étant variable d'un patient à l'autre mais le plus souvent mécanique.

    Les signes inflammatoires cliniques et biologiques sont bien moindres que dans la polyarthrite rhumatoïde. Le handicap reste modéré malgré plusieurs années d'évolution, et les douleurs sont majoritairement mécaniques.

    Si habituellement les mains et les poignets sont atteints de façon symétrique, des douleurs unilatérales sont possibles (41).

    Les autres articulations sont atteintes de façon très variable d'un individu à l'autre. Les symptômes sont la douleur et l'enraidissement, avec parfois des épisodes aigus accompagnés d'épanchements synoviaux des genoux, des chevilles et des épaules. Des crises simulant la goutte, localisées aux métatarsophalangiennes et aux mains, ont été décrites (25). Certains patients rapportent également des rachialgies intermittentes (26).

    Le tableau clinique est celui d'arthropathies dégénératives.

    c- Association avec la chondrocalcinose :

    La chondrocalcinose peut exister en l'absence de toute symptomatologie articulaire et accompagne plus de la moitié des arthropathies dans presque toutes les séries d'hémochromatosiques (42, 43, 58). Dans l'hémochromatose génétique, les dépôts de pyrophosphate de calcium gardent leur répartition habituelle : poignets, genoux, hanches, symphyse pubienne, disques intervertébraux... De même, la fréquence de la chondrocalcinose augmente avec l'âge. Il n'y a pas de transmission génétique conjointe des deux maladies.

    De nombreuses études ont conclu à l'association chondrocalcinose-hémochromatose, la fréquence de la chondrocalcinose chez les hématochromatosiques étant significativement plus élevée que dans les séries témoins (6, 41, 58, 127).

    La présence d'hémosidérine dans l'articulation entraîne une diminution de la clairance des cristaux de pyrophosphate de calcium chez le lapin. Pour Mac CARTHY, la présence de fer dans les cellules synoviales induirait une inhibition des pyrophosphatases intracellulaires (85).

    La chondrocalcinose explique certaines crises fluxionnaires aux genoux, aux poignets et aux épaules mais elle n'est pas retrouvée dans tous les cas. Les accès sont parfois expliqués par la présence de cristaux d'hydroxy-apatite (135).

    d- Radiographies (103) :

    Elles peuvent être normales alors que les patients se plaignent d'arthralgies. Par contre, quand il existe des anomalies radiologiques, les patients sont tous symptomatiques.

     

     

     

    n radiographies des mains :

    Les lésions sont plus sévères du côté dominant et aux deuxièmes et troisièmes métacarpo-phalangiennes. On objective, outre une possible déminéralisation péri-articulaire ou généralisée :

    - un pincement articulaire

    - des géodes sous-chondrales de 1 à 3 mm de diamètre, dites "en chapelet", réalisant un aspect de micro-ostéolyse perlée. Les géodes peuvent être plus importantes, donnant aux métacarpo-phalangiennes un aspect grignoté.

    - des lésions de sclérose sous-chondrale avec possible ostéophytose, exubérante, dite en "crochets".

    - parfois des subluxations ou une augmentation des parties molles.

    - les surfaces articulaires sont modérément érodées, plutôt irrégulières.

    n Le carpe est surtout atteint dans sa première rangée. Les géodes siègent préférentiellement dans la partie inférieure du radius et du cubitus. Il y a peu de sclérose ou de pincement articulaire.

    Environ la moitié des patients présente une chondrocalcinose du ligament triangulaire du carpe (3).

    n Les coudes sont rarement concernés (43). Il s'agit alors de chondrocalcinose articulaire ou de quelques lacunes associées à une sclérose sous-chondrale.

    n Les épaules présentent les mêmes caractéristiques que les coudes. Quelques cas d'érosions sévères ont été décrits (43) ainsi que des ostéonécroses des têtes humérales.

    n Les hanches sont atteintes dans 25 % des cas. Le plus souvent, il existe un pincement articulaire avec ostéosclérose, en tous points semblables à une coxarthrose commune. Plusieurs auteurs (7, 48, 77) ont rapporté le caractère sévère et destructeur rapide de ces coxopathies hémochromatosiques, conduisant au remplacement prothétique.

    Les géodes caractéristiques de l'hémochromatose génétique aux mains sont rarement retrouvées. Des dépôts de pyrophosphate de calcium sont observés chez la moitié des patients, associés ou non à une importante ostéophytose. Comme pour les épaules, des ostéonécroses aseptiques ont été décrites (68) mais chez des patients ayant une consommation éthylo-tabagique associée. L'hémochromatose génétique n'a pu être clairement incriminée et il peut s'agir d'une association fortuite.

    n Aux genoux, les radiographies objectivent des lésions dégénératives de type arthrosique. C'est aux genoux que l'on visualise le plus souvent les liserés de chondrocalcinose (43).

    n Radiographies du rachis :

    BYWATERS a décrit dans l'hémochromatose génétique la présence de calcifications des disques intervertébraux. Ces images sont semblables à celles observées dans la chondrocalcinose articulaire primitive (26).

    Certains patients se plaignent de rachialgies alors qu'aucune anomalie radiologique n'est objectivée, d'autres présentent des lésions d'arthrose rachidienne.

    n Aux pieds, les signes radiographiques sont semblables à ceux observés aux mains, bien que beaucoup plus rares. Des pincements articulaires avec ostéophytose siègent aux métatarso-phalangiennes et aux interphalangiennes proximales plus rarement. Ici, ce sont les trois premiers rayons qui sont concernés avec une égale fréquence.

    Des calcifications des tendons d'Achille et de l'aponévrose plantaire ont été rapportées (43, 4).

    n Anomalies radiologiques inhabituelles :

    ANGEVINE a rapporté le cas d'un patient qui présentait des érosions majeures des deuxièmes et troisièmes métacarpophalangiennes, ainsi que de la styloïde radiale et du carpe compatibles avec le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (4).

    Des dépôts d'hydroxy-apatite sont décrits en regard des crêtes iliaques et des doigts (4, 35).

    On retrouve, dans la littérature, 7 cas de périostose fémorale et tibiale. Cette périostose est bilatérale, symétrique et engainante, séparée de la corticale par un fin liseré clair. Elle donne à la diaphyse un aspect granité et feuilleté. Aucun des patients n'était porteur, au moment de la découverte radiologique, d'une quelconque pathologie néoplasique. Par contre, on ne sait pas si par la suite ces hémochromatosiques ont développé ou non un hépatocarcinome (35, 90).

    e - Biologie :

    n La vitesse de sédimentation est variable : elle peut s'élever en cas d'inflammation articulaire et de dysglobulinémie due à l'atteinte hépatique.

    n Les taux d'acide urique sont normaux.

    n La positivité du facteur rhumatoïde est identique à celle trouvée chez les témoins (41, 62) même si trois associations polyarthrite rhumatoïde et hémochromatose génétique ont été rapportées (112, 108).

    n La parathormone intacte est généralement normale. Des hypoparathyroïdies ont été décrites (93, 112, 114, 128) ainsi que des hyperparathyroïdies (92, 94, 95). Des dépôts de fer ont été mis en évidence au sein des parathyroïdes (113). Pour PAWLOTSKY, il existe une hyperparathormonémie 44-68 chez environ 50 % des hémochromatosiques, statistiquement associée à la présence de chondrocalcinose articulaire et d'arthropathies. Chez ces patients, la parathormone intacte 1-84 et le bilan phosphocalcique étaient normaux.

    n Le liquide articulaire peut être de type mécanique, ou inflammatoire en cas de crise fluxionnaire. On constate, avec une fréquence réelle inconnue, des cristaux de pyrophosphate de calcium même en l'absence de signes radiologiques, mais parfois ce sont des cristaux d'hydroxy-apatite.

    n Il n'y a pas de liaison entre la survenue d'arthropathies et un groupe HLA particulier (5).

    f- Etude histologique :

    Macroscopiquement, la synoviale est brune. En cas de chondrocalcinose associée, le cartilage est le siège de petits dépôts crayeux. Il existe une dégénérescence cartilagineuse telle qu'on la voit dans l'arthrose.

    - Analyse de la synoviale :

    Des pigments d'hémosidérine sont retrouvés dans le cytoplasme des synoviocytes (113, 72) et dans les histiocytes périvasculaires situés juste sous la couche de synovioblastes. La distribution du fer dans l'hémochromatose génétique est différente de celle que l'on peut trouver dans la polyarthrite rhumatoïde (12), les hémarthroses ou la synovite villo-nodulaire où le dépôt prédomine dans les couches profondes de la synoviale. La présence de fer dans les couches superficielles près de la cavité articulaire laisse supposer que, dans l'hémochromatose génétique, le fer passe des capillaires vers le liquide synovial et vice versa. Cependant, certains patients, bien qu'ayant une arthropathie, ne présentent pas de dépôt de fer à l'analyse en microscopie électronique de leur synoviale (5, 110). Les signes inflammatoires sont modérés (112) : quelques dépôts de fibrine, une légère hypertrophie villositaire et un infiltrat lymphoplasmocytaire périvasculaire discret et inconstant.

    Les synovites de type rhumatoïde rapportées dans la littérature concernent des patients porteurs, certes d'une hémochromatose génétique, mais également d'un facteur rhumatoïde positif.

    Des dépôts phosphocalciques au sein de la couche de synoviocytes ou intracellulaires sont parfois observés mais beaucoup moins fréquemment que dans le cartilage. Leur présence est remarquablement bien tolérée (133).

    - Analyse du cartilage articulaire :

    Il est aminci et altéré (7, 112, 109). Les dépôts de fer s'accumulent en surface puis de plus en plus profondément. On les retrouve à l'intérieur des chondrocytes, qui sont hypertrophiés et vacuolisés, et à l'intérieur des cellules bordantes. La structure du cartilage est fibrillaire. On objective de nombreux débris cellulaires.

    En microscopie électronique, on peut mettre en évidence des calcifications qui érodent la matrice. Autour, les chondrocytes prolifèrent mais sont altérés. A l'intérieur des chondrocytes, il est possible de retrouver des dépôts calciques. SCHUMACHER a analysé quatre biopsies de patients atteints d'hémochromatose génétique avec arthropathies. Tous avaient un cartilage altéré et des dépôts d'hydroxy-apatite, deux une chondrocalcinose radiologiquement méconnue et trois patients sur quatre des dépôts de fer (109).

    - Analyse de l'os sous-chondral :

    La plaque sous-chondrale est déchiquetée, les surfaces articulaires érodées. Il existe une sclérose osseuse avec infiltrat lymphocytaire, une stase vasculaire, des géodes. La coloration de Perls peut mettre en évidence des dépôts ferriques biréfringents en lumière polarisée.

    L'atteinte de la plaque sous-chondrale est toujours secondaire à une érosion cartilagineuse (112).

    L'histomorphométrie (91) objective une forte élévation de la surface de résorption moyenne : 7,02 2,35 % chez les patients porteurs d'arthropathies sous-chondrales. L'indice d'épaisseur ostéoïde est variable. Le volume trabéculaire osseux est abaissé.

    e- Physiopathologie :

    Pour DYMOCK (43), l'âge de survenue des premiers signes de l'hémochromatose génétique semble être un facteur prédictif de la survenue d'arthropathies. Ses patients atteints avaient une moyenne d'âge de 50,9 ans lors de l'apparition des premiers symptômes alors que ceux indemnes d'arthropathies avaient, en moyenne, 43,7 ans. Il ne retrouvait pas de relation entre la présence de manifestations articulaires et les autres signes de l'hémochromatose génétique. Sa série comprenait 63 patients.

    Plusieurs hypothèses ne s'excluant pas sont retenues :

    l Le fer, au sein des chondrocytes, modifie les protéoglycanes, la qualité du collagène et provoque une libération enzymatique. La matrice cartilagineuse est ainsi modifiée (20).

    l Le fer libère des radicaux libres toxiques pour les membranes cellulaires. Il stimule la production de cytokines et la libération d'enzymes au sein de la synoviale. Ce mécanisme est aussi invoqué pour les lésions hépatiques (8).

    l In vitro, le fer inhibe les pyrophosphatases et favorise la formation de cristaux de pyrophosphate de calcium, eux-mêmes susceptibles d'altérer le cartilage ou d'engendrer une réaction inflammatoire au sein de la synoviale (85, 110).

    Au cours des saignées, la mobilisation du fer pourrait exacerber la chondrocalcinose (74).

    l Enfin, le fer pourrait favoriser la formation de cristaux d'hydroxy-apatite, majorant les altérations cartilagineuses (40, 54, 110).

    Ces mécanismes sont probablement intriqués puisque la présence de fer n'est pas toujours mise en évidence en cas d'arthropathies, de même que la présence de cristaux.

    Pour PAWLOTSKY il existe, en histomorphométrie, une augmentation des surfaces de résorption de l'os sous-chondral qu'il attribue à une hyperparathyroïdie, elle-même liée à la surcharge en fer (91).

    i- Evolution :

    Plus de la moitié de ces arthropathies vont devenir chroniques. Les patients décrivent un fond douloureux quasi permanent avec une recrudescence mécanique de leurs douleurs articulaires. Tous les modes évolutifs sont possibles : mono, oligo, polyarticulaires et le plus souvent ces arthropathies évoluent comme l'arthrose classique en alternant poussées douloureuses plus ou moins congestives et périodes de rémission.

     

    9 - diagnostic :

    9.1 - évaluation de la surcharge en fer :

    a- taux sérique normal du fer :

    Il est plus élevé chez l'homme que chez la femme mais normalement inférieur à 22 mol/l, soit 110 g/100 ml. Dans l'hémochromatose génétique, le fer est habituellement supérieur à 35 mol/l.

    b- saturation de la transferrine :

    Les valeurs normales sont 32 % chez l'homme, 26 % chez la femme. Au-delà de 45 %, on doit envisager le diagnostic d'hémochromatose génétique. Il est fréquent, en cas de surcharge, même modérée, d'avoir une transferrine totalement saturée. C'est un très bon test de dépistage les homozygotes, un taux supérieur à 62% dépiste 92 % des sujets, mais qui ne quantifie absolument pas l'importance de la surcharge.

    c- ferritine sérique :

    Sa normale est inférieure à 200 g/l chez la femme, 300 g/l chez l'homme. Dans l'hémochromatose, elle est généralement supérieure à 1000 g/l. Elle reflète, mieux que les autres paramètres, la surcharge ferrique mais est peu sensible et peu spécifique.

    d- biopsie hépatique :

    En histologie, la coloration de Perls confirme la surcharge en fer et son origine digestive par sa répartition périportale et hépatocytaire. Elle permet également d'apprécier le degré des lésions hépatiques et de détecter d'autres lésions associées, d'origine alcoolique, ou des zones dépourvues de fer témoins d'une transformation maligne. L'examen biochimique permet le calcul de la concentation hépatique en fer (CHF) dont la normale est inférieure à 36 mol/g de tissu sec. Cette méthode de référence est représentative de la surcharge en fer de l'organisme :

    - modérée jusqu'à 70 mol/g de tissu sec

    - importante entre 70 et 160 mol/g de tissu sec

    - majeure au-delà de 160 mol/g.

    Elle permet de calculer l'index biochimique du fer hépatique (CHF sur l'âge) qui, s'il est supérieur ou égal à 2, est pathognomonique d'un état homozygote.

    e- évaluation de la surcharge en fer par la méthode des saignées :

    Elle n'est réalisable que si le patient ou le médecin comptabilise correctement les saignées. On additionne le nombre de saignées en sachant que dans 500 ml de sang on extrait 250 mg de fer.

    f- examens d'imagerie :

    l Le scanner objective une augmentation de densité hépatique dans l'hémochromatose mais il n'est pas assez sensible. Il existe pourtant une bonne corrélation entre l'atténuation des rayons X et la surcharge ferrique mais qu'à partir de concentrations de l'ordre de 150 mol/g de poids sec (60).

    l L'imagerie par résonance magnétique est très prometteuse, tant pour le dépistage précoce des hépatocarcinomes que pour quantifier la surcharge en fer. En effet, les propriétés paramagnétiques de la ferritine et de l'hémosidérine permettent une évaluation rapide et non invasive. Cet appareillage spécifique est encore très peu diffusé (55, 60).

    9.2 - marqueurs génétiques :

    Le groupage HLA n'a aucun intérêt diagnostique pour un individu donné en dehors du dépistage familial. En effet, 25 % des sujets normaux sont HLA A3 et 25 % des hémochromatosiques ne sont pas porteur de l'antigène HLA A3.

    L'analyse de l'ADN génomique est encore à l'étude. L'absence de la mutation C 282 Y chez un individu ne permet pas d'exclure à 100 % que ce dernier soit hétérozygote pour le gène de l'hémochromatose. De même la présence de la mutation C 282 Y à l'état hétérozygote chez un individu ne permet pas d'exclure que cet individu soit double hétérozygote : une mutation C 282 Y et une autre mutation non connue, donc atteint de la maladie.

    10 - traitements

    10.1- Curatif :

    a- mesures diététiques :

    Le régime pauvre en fer, en théorie justifié, est peu réalisable en pratique. Par contre les boissons alcoolisées sont à proscrire.

    b- les saignées :

    C'est le traitement de choix : elles sont généralement réalisées en milieu hospitalier en deux phases :

    1 Une phase d'attaque où le débit de soustraction est de 430 à 500 ml /semaine. Sa durée dépend de la concentration hépatique en fer initiale et peut aller jusqu'à deux ans en cas de surcharge importante. Le but est d'obtenir une ferritine inférieure à 50 g/l.

    2 La phase d'entretien dure toute la vie. Le rythme de soustraction varie de 430 à 500 ml tous les mois à tous les trimestres. La plupart des équipes reprennent le rythme d'attaque lorsque la ferritine dépasse la limite supérieure de la normale.

    La surveillance est clinique : état général, tension artérielle, mélanodermie, et surtout paraclinique : hémoglobine et ferritine.

    L'IRM hépatique est utilisée en surveillance du traitement déplétif mais limitée par son coût et sa faible disponibilité.

    Le traitement par saignées augmente la survie des patients. Elle rejoint celle de la population générale lorsque les soustractions sont effectuées avant l'installation de la cirrhose. Les patients ressentent, en trois à six mois, un mieux-être; la mélanodermie s'atténue; l'hépatomégalie régresse en l'absence de cirrhose constituée. En cas de cirrhose, les paramètres biologiques s'améliorent, la cardiomyopathie et le diabète répondent aussi au traitement déplétif (9).

    c- les chélateurs du fer :

    Ils ne sont utilisés qu'en cas de contre-indication aux saignées mais ont peu d'efficacité dans l'hémochromatose. Le seul disponible est la desferrioxamine ou DESFERAL .

    d- traitement des complications viscérales :

    l L'hépatopathie se traite comme une cirrhose classique. Les résultats des transplantations hépatiques sont moins bons que dans d'autres indications.

    l Le diabète nécessite des doses élevées d'insuline.

    l La cardiomyopathie impose une déplétion énergétique. Un cas de transplantation cardiaque a été réalisé avec succès.

    l L'insuffisance gonadique nécessite la prescription d'androgènes ou de gonadotrophines. Pour KELLY, elle est réversible avec le traitement par saignées (71). Ces bons résultats ne sont pas retrouvés par BRISSOT (22). Chez l'homme, il faut se méfier de l'apparition d'un cancer prostatique sous hormonothérapie et réaliser, tous les ans, un dosage de l'antigène spécifique de prostate.

    l Le traitement de l'ostéoporose consiste en la correction des facteurs de risque : supplémentation vitamino-calcique et hormonale si nécessaire, sevrage éthylo-tabagique, associé aux saignées. Il n'existe pas d'études concernant les ostéoporoses fracturaires des hémochromatosiques. Les patients sont traités au cas par cas, parfois par bisphosphonates de première génération ou la calcitonine.

    f- traitement des arthropathies de l'hémochromatose génétique :

    Une fois les arthropathies installées, les thérapeutiques sont très décevantes. Les saignées n'apportent pas d'amélioration et peuvent même aggraver les douleurs (5, 74). Un patient sur deux environ est partiellement soulagé par les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Il s'agit le plus souvent de patients porteurs de formes polyarticulaires associées à une chondrocalcinose.

    Il existe très peu d'études dans la littérature. Nous rapportons les attitudes thérapeutiques les plus fréquemment retrouvées.

    Les formes polyarticulaires ressemblant à la polyarthrite rhumatoïde sont parfois traitées par sels d'or, antipaludéens de synthèse voire dérivés thiolés. L'efficacité est moindre que dans la polyarthrite rhumatoïde et ce sont encore les anti-inflammatoires et les antalgiques de classe 2 qui soulagent le mieux les patients.

    La corticothérapie par voie générale, bien que contre-indiquée car diabétogène et inductrice d'ostéoporose, est pourtant utilisée par certains confrères à des posologies inférieures à 10 mg par jour de prednisone. La corticothérapie apporte un soulagement mais le sevrage est difficile.

    Les formes mono ou oligoarticulaires peuvent être améliorées par les infiltrations locales de dérivés cortisoniques.

    Les crises aiguës microcristallines répondent aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et à la COLCHICINE.

    Les arthropathies évoluées conduisent au remplacement prothétique des hanches et des genoux. Les résultats sont satisfaisants, identiques aux sujets non atteints d'hémochromatose génétique.

    Des implants de SILASTIC ont été proposés en remplacement des têtes métacarpiennes, avec de bons résultats fonctionnels, ainsi que sur les douleurs (5).

    La physiothérapie permet de lutter contre la raideur et l'ankylose. Elle peut également apporter un mieux-être au patient.

    10.2 - traitement préventif :

    La longue latence clinique de la maladie, sa gravité potentielle et l'existence d'un traitement simple et efficace par saignées, sont autant d'arguments en faveur d'un dépistage précoce.

    Le dépistage dans la famille d'un sujet atteint peut être réalisé grâce au groupage HLA. En effet, du fait de leur proximité, il y a moins de 1 % de chance que HLA H soit séparé des groupes HLA de classe I par méiose.

    Un groupage HLA A et B est réalisé chez le sujet atteint, ses ascendants, sa fratrie et ses descendants. Ce typage coûte 430 francs et il n'est pas remboursé par la Sécurité Sociale. Les sujets HLA identiques au sujet atteint devront réaliser une ponction-biopsie hépatique et débuter très tôt les saignées en cas de positivité. Les sujets HLA semi-identiques ont pu hériter d'un second gène muté : c'est surtout pour eux que le génotypage va permettre un diagnostic plus précoce que la surveillance des paramètres ferriques.

    11 - pronostic :

    Les patients sans cirrhose ni diabète ont une espérance de vie normale (1).

    Les causes de décès sont l'hépatocarcinome, la cardiomyopathie, la cirrhose hépatique et le diabète. La survie cumulée est de 76 % à 10 ans, 49 % à 20 ans (125).

    Les formes juvéniles survenant avant l'âge de 20 ans affectent les deux sexes; le dysfonctionnement cardiaque est particulièrement sévère.

    Tout cela plaide en faveur du dépistage précoce de la maladie.

     

     

     

  5. Le pamidronate de sodium : AREDIA
  6. 1 - INTRODUCTION

    Les bisphosphonates sont des analogues structurels du pyrophosphate. L'étidronate et le clodronate ont une simple chaîne latérale. L'alendronate et le pamidronate sont aminés. Le tiludronate et le risédronate sont cycliques.

    Ils ont tous une forte affinité pour l'os et varient selon leur degré de pouvoir anti-ostéoclastique. Ils ne sont pas hydrolysés par les pyrophosphatases.

    L'AREDIA est le 3 amino-1 hydroxy-propylidène 1-1-bisphosphonate-pentahydrate de sodium dont la DCI est le pamidronate de sodium (APD).

    2 - PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

    2.1 - mode d'action :

    Le pamidronate est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse. Il possède plusieurs mécanismes d'action :

    n Adsorption de la molécule sur les cristaux d'hydroxy-apatite. Il rend les surfaces osseuses préformées moins accessibles à la résorption ostéoclastique (107).

    n Le pamidronate a une action cytotoxique directe sur les ostéoclastes qui ont résorbé de l'os contenant ce produit. Cet effet ne s'observe que pour des fortes doses.

    n Il inhibe la différenciation des ostéoclastes et leur recrutement. Il agit également sur les précurseurs mononucléés des ostéoclastes (17).

    Des études ont montré qu'avec la suppression du recrutement des phagocytes mononucléés s'ajoute une inhibition de la transformation lymphocytaire susceptible d'expliquer un effet anti-inflammatoire (38).

    Le pamidronate épargnerait en revanche la croissance et la minéralisation normales de l'os (102).

    2.2 - pharmacocinetique :

    L'absorption digestive est faible, jamais supérieure à 4 %. C'est une des raisons pour lesquelles le pamidronate n'est commercialisé que pour l'usage parentéral.

    La demi-vie du pamidronate dans l'os est d'environ dix mois.

    Chez l'homme, après une perfusion intraveineuse de 60 mg, la moitié de la dose est excrétée en trois jours dans les urines; le reste correspondant à la fixation tissulaire du produit. L'excrétion est indépendante de la vitesse de perfusion.

    La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 64 %.

    3 - INDICATIONS :

    3.1 - indications officielles :

    Le pamidronate a reçu l'autorisation de mise sur le marché dans trois indications :

    - le traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne, avec ou sans hypercalcémie.

    - le traitement des hypercalcémies sévères d'origine maligne

    - le traitement du myélome multiple de stade 3 avec lésions osseuses.

    3.2 - autres indications :

    Le pamidronate est largement prescrit, et avec efficacité, dans le traitement de la maladie de Paget (13, 130).

    Il est également utilisé dans :

    - les dysplasies fibreuses (76, 79)

    - l'ostéogénèse imparfaite (37)

    - la maladie de Gaucher (63)

    - l'ostéoporose post-ménopausique, cortisonique ou juvénile (129, 46, 100, 126).

    - l'hyperphosphatasie familiale (27, 116)

    - l'hyperparathyroïdisme primaire (115)

    - les arthropathies de l'hémochromatose génétique (75)

    Plusieurs publications ont rapporté une amélioration dans la polyarthrite rhumatoïde (14, 45, 47, 82). D'autres ont démontré son inefficacité par rapport au placebo (46, 98, 126).

    4 -CONTRE-INDICATIONS :

    Les contre-indications au traitement par AREDIA sont :

    - l'hypersensibilité au produit.

    - la grossesse et l'allaitement en raison de l'absence d'études chez la femme enceinte.

    5 - EFFICACITE - POSOLOGIE :

    Dans l'hypercalcémie maligne, les taux sériques redeviennent normaux en trois à sept jours après le début du traitement.

    Pour HARINCK, une dose totale de 200 mg sur 10 jours inhibe la résorption osseuse pendant plus de deux ans et demi (64).

    Pour des doses inférieures à 45 mg, la calcémie remonte 7 jours après la perfusion. Ceci incite à utiliser des doses élevées dans les ostéolyses malignes et à répéter les cures. Il existe une relation entre la dose utilisée et l'efficacité. Il apparaît que des doses entre 60 et 90 mg, administrées en une seule perfusion, sont efficaces dans la plupart des cas d'hypercalcémie (97).

    Il est recommandé de ne pas dépasser une vitesse de perfusion de 7,5 à 15 mg par heure et de ne pas utiliser des concentrations supérieures à 15 mg pour 125 ml. La dilution peut se faire avec du sérum salé à 9 pour 1000 ou du glucosé à 5 %. Il ne doit pas être utilisé avec des solutés contenant du calcium.

    En général, dans les ostéolyses malignes, avec ou sans hypercalcémie, une perfusion de 90 mg toutes les quatre semaines est recommandée.

    Dans le myélome de stade III avec lésions osseuses, le schéma thérapeutique est identique aux autres ostéolyses malignes.

    En ce qui concerne la maladie de Paget, les protocoles les plus répandus sont (47 bis) :

    - 45 à 90 mg en une seule perfusion ou 30 mg trois jours de suite tous les six mois ou tous les ans.

    Le pamidronate existe actuellement sous forme d'ampoules dosées à 15 mg pour 5 ml et à 90 mg pour 10 ml, à usage parentéral.

    6 - toxicologie - tolerance

    n L'hypersensibilité décrite avec le technetium 99 m bisphosphonate n'a, jusqu'à présent, jamais été constatée avec l' AREDIA (123).

    n Les effets les plus souvent rapportés sont :

    - une augmentation de 1 à 2 de la température corporelle 24 à 48 heures après la perfusion. Ceci serait dû à la libération d'interleukine 1 (64) et d'interleukine 6 (111).

    - une lymphopénie transitoire et sans conséquence clinique (80).

    - des thrombophlébites au point de perfusion lorsque la concentration en pamidronate dépasse 1 mg par ml (124).

    - une hypocalcémie, habituellement asymptomatique, pouvant survenir entre 2 et 14 jours après l'administration du produit. Elle régresse en quelques jours. Elle peut être prévenue par une perfusion lente.

    Plusieurs auteurs signalent de véritables ostéomalacies survenant au décours de perfusions répétées (2, 19, 99).

    Des complications oculaires sont décrites : 3 cas d'épisclérite, 23 cas d'uvéite antérieure, le plus souvent bilatérale, 13 cas de conjonctivite. Ces manifestations sont survenues de 6 heures à 6 jours après l'administration du produit. Elles sont transitoires. Certains patients ont rechuté lors d'une nouvelle cure (56, 81, 88).

    Sont également rapportés d'exceptionnels syndromes confusionnels avec hallucinations (53). Une sensation de malaise transitoire serait fréquente, accompagnée d'un syndrome pseudo-grippal.

    Un cas de surdité avec vertiges a été décrit chez un patient pagétique (101).

    Des thrombopénies transitoires sont signalées, avec un cas de purpura thrombopénique.

    DAUMEN et coll. ont rapporté un cas de chondrocalcinose 6 jours après l'administration de deux perfusions de 45 mg. Ils attribuent cette poussée articulaire à l'hypocalcémie (2,12 mmol/l) induite par le pamidronate (33)

    7 - INTERACTIONS

    Contraitement à ce qui est admis, il a été démontré que l'administration de pamidronate n'interfère pas avec le résultat des scintigraphies osseuses (83).

    Le pamidronate forme des complexes avec les ions bivalents.

    8 - SURDOSAGE

    Une hypocalcémie avec paresthésies légères et transitoires a été signalée.

    En conclusion, aux doses thérapeutiques habituelles, le pamidronate est un produit efficace dans les ostéolyses malignes et la maladie de Paget. Il ne possède pas d'effets secondaires majeurs.

     

  7. Présentation de l'étude réalisée
  8. 1 - MOYENS ET METHODES :

    Cette étude a pour but d'évaluer l'efficacité du pamidronate sur les arthropathies de l' hémochromatose génétique.

    1.1 - criteres de selection

    Les patients présentaient tous une hémochromatose génétique certaine confirmée par la biologie et la biopsie hépatique.

    Le second critère de recrutement était la présence de douleurs articulaires, avec ou sans gonflement, associées à des signes radiologiques typiques ou à une hyperfixation scintigraphique des articulations concernées.

    Les patients nous ont été adressés par le centre de transfusion sanguine, le service d'hépato-gastro-entérologie du Professeur AMOURETTI et des confrères rhumatologues.

    Tous ont été informés des effets bénéfiques attendus, des modalités thérapeutiques et des faibles risques encourus.

    1.2 - RECUEIL DES DONNEES CLINIQUES

    Nous avons relevé les antécédents personnels et familiaux, la consommation alcoolique journalière, l'histoire de la maladie et des arthropathies, les traitements antérieurs, les bilans biologiques initiaux et les résultats de la biopsie hépatique.

    L'examen clinique recherchait une mélanodermie, une hépatomégalie, des signes d'hypogonadisme ou de cardiopathie.

    Les arthropathies ont été évaluées par :

    - leur rythme mécanique ou inflammatoire

    - leurs localisations et les tuméfactions avec notamment, aux mains, mesure du périmètre articulaire. Les métacarpo-phalangiennes ont été mesurées ensemble à l'aide d'un mètre de couturière.

    - la mesure de la distance pulpe du médius-paume de la main

    - l'indice fonctionnel de Lee (annexe 1)

    - l'indice de Ritchie (annexe 2)

    - l'échelle visuelle analogique de la douleur

    - l'indice algofonctionnel de Lequesne pour les coxopathies

    - leur sensibilité aux traitements déjà utilisés

    1.3 - BIOLOGIE :

    Ont été évalués :

    - Les paramètres de la surcharge en fer : fer sérique, coefficient de saturation de la transferrine, ferritine

    - Les paramètres hépatiques : transaminases, gammaglutamyl-transférase, taux de prothrombine, sérologie des hépatites et parfois alpha-foeto-protéine

    - La vitesse de sédimentation, la protéine C-réactive

    - Les anticorps antinucléaires et les facteurs rhumatoïdes

    - Le bilan phosphocalcique : phosphorémie, calcémie, phosphaturie et calciurie des 24 heures, 1-25 et 25 hydroxy-vitamine D, parathormone intacte 1-84, hydroxyprolinurie des 24 heures, ostéocalcine

    - La glycémie à jeûn

    - La testostérone chez l'homme, LH et FSH chez la femme

    Certains patients ont bénéficié d'un groupage HLA complet et de la recherche de la mutation Cys 282 Tyr.

    1.4 - BILAN RADIOGRAPHIQUE

    Tous les patients ont systématiquement bénéficié de radiographies des mains et des poignets, des genoux et du bassin afin de dépister une chondrocalcinose associée. Enfin, toutes les articulations douloureuses ont été radiographiées.

    1-5 - AUTRES EXAMENS COMPLEMENTAIRES

    Tous les patients ont bénéficié d'une scintigraphie osseuse au technetium 99m bisphosphonate avec, si possible, des clichés centrés sur les mains.

    Tous les patients ont eu une absorptiométrie biphotonique aux rayons X au rachis lombaire et au col fémoral sur un appareil HOLOGIC. La définition de l'OMS a été retenue pour le diagnostic d'ostéoporose soit -2,5 écarts types par rapport au pic de masse osseuse.

    Un électrocardiogramme a été réalisé pour chaque patient.

    1.6- METHODOLOGIE

    Nos patients ont bénéficié de perfusions de pamidronate : 30 à 60 mg par jour pendant trois jours. Le produit a été dilué dans 1,5 l de glucosé à 5 % perfusé sur 5 heures. La posologie a été adaptée en fonction du poids, de la fonction rénale, de la calcémie et de la présence ou non d'une ostéoporose.

    Ils ont été revus à un ou deux mois, six mois et un an du traitement avec une évaluation des arthropathies et un bilan biologique comprenant les paramètres de la surcharge ferrique, la vitesse de sédimentation, la protéine C-réactive et le bilan phosphocalcique.

    Les radiographies ont été refaites au terme de la première année de suivi ainsi que l'ostéodensitométrie pour les patients ostéoporotiques.

    2 - RESULTATS

    Nous avons recruté cinq patients, une patiente ayant été exclue lors de la première visite du fait d'un syndrome confusionnel lié à une encéphalopathie hépatique sur hépatocarcinome.

    2.1 - EXPOSE DES OBSERVATIONS

    2.1.I - Patient n 1

    Monsieur D., 46 ans, employé municipal, hémochromatose génétique découverte en 1993 devant l'apparition de douleurs des chevilles, des poignets puis des hanches.

    a- bilan lors de la découverte de l'hémochromatose :

    - Ferritine : 3438 g/l (normale 25 à 300 g/l)

    - Coefficient de saturation de la transferrine (CST) : 80 %

    - Transaminases : deux fois la normale

    - biopsie hépatique réalisée deux ans après le début des saignées :

    - surcharge ferrique sans cirrhose

    - concentration hépatique en fer (CHF) : 382 mol/g de tissu sec, soit plus de 10 fois la normale

    - Index biochimique du fer hépatique à 8,5 (normale inférieure à 2)

    - Evaluation de la surcharge par méthode de saignée : proche des 30 g de fer (ferritine encore élevée)

    - pas de diabète.

    b- antécédents :

    - Familiaux :

    Mère : deux prothèses de hanche

    Père : décédé d'une cardiopathie ischémique

    Trois soeurs indemnes à ce jour

    Deux enfants indemnes à ce jour (ferritine normale)

    - Personnels :

    - primo-infection tuberculeuse à l'âge de 8 ans

    - allergie à l'iode

    - artérite des membres inférieurs secondaire à un tabagisme ancien

    - pas d'intoxication éthylique

    c - examen clinique initial :

    - Pigmentation des zones découvertes. Pas de signes d'hypogonadisme, pas d'hépatomégalie

    - Douleurs des deux hanches, de type mécanique, hanche gauche très limitée : 20 en abduction, 10 en rotation externe

    - Sensibilité des poignets en fin de flexion

    - Douleurs et tuméfaction des métacarpo-phalangiennes (MCP) et des interphalangiennes proximales (IPP) des deuxième et troisième rayons droit et gauche (figure 1) chez un patient droitier.

    - Raideur en flexion des mains ressentie par le patient, surtout à gauche, avec une distance médius-paume de 1,5 cm

    - Echelle visuelle analogique à 3

    - Indice fonctionnel de Lee à 10

    - Indice fonctionnel de Ritchie à 19

    - Indice algofonctionnel de Lequesne à 11,5

    d - biologie :

    fer sérique : 47 mol/l (normale 13 à 30)

    CST : 84 %

    Ferritine : 1310 g/l (25-300)

    TGO (ASAT) à 35 U/l (normale inférieure à 32)

    TGP (ALAT) à 49 U/l (normale inférieure à 30)

    gammaGT : 35 U/l (normale inférieure à 30)

    TP : 100 %

    calcémie : 2,30 mmol/l

    calciurie des 24 H : normale

    phosphorémie et phosphaturie normales

    ostéocalcine : 6,3 nanog/ml (normale 3,7 à 6,9)

    hydroxyprolinurie : 202 mol/24 heures (normale entre 100 et 350)

    parathormone (PTH) ; 1,25 et 25-hydroxy-vitamine D : normales

    testostérone : normale

    CRP = 1

    VS = 1

    Anticorps antinucléaires négatifs. Latex, Waaler Rose : négatifs.

    e- radiographies :

    - Radiographies des mains (fig 2)

    On mettait en évidence un pincement des articulations tuméfiées avec sclérose de l'os sous-chondral et quelques microgéodes de la tête du troisième métacarpien gauche. Les interphalangiennes distales (IPD) et les pouces étaient également concernés. Les lésions prédominaient à gauche, avec des subluxations des IPP et des premières MCP.

    - Radiographies du bassin (fig 3 et 4)

    Les signes radiographiques étaient ceux d'une coxopathie dégénérative : pincement, ostéosclérose et ostéophytose.

    Les signes étaient bilatéraux mais prédominaient nettement du côté gauche avec un pincement total de l'interligne, une ostéophytose céphalique marginale supérieure et des géodes du toit du cotyle et de la tête fémorale.

    Les pieds et les chevilles ne présentaient pas d'anomalie radiographique.

    La trame osseuse rachidienne paraissait éclaircie.

    On ne visualisait pas de dépôts calciques.

    f- autres examens :

    - La scintigraphie osseuse (fig 5) notait des hyperfixations des poignets, des MCP et des IPP des trois premiers rayons. Les métatarsophalangiennes (MTP) des deux premiers rayons présentaient également une hyperfixation bien qu'asymptomatiques.

    On constatait également une hyperfixation modérée de la hanche gauche.

    - L'ostéodensitométrie objectivait un T-Score à -O,56 au col fémoral et à + 0,58 en lombaire.

    Ce patient a aussi bénéficié d'une IRM hépatique, confirmant son importante surcharge ferrique mais surtout l'absence de nodule suspect d'hépatocarcinome.

    g- protocole thérapeutique :

    Monsieur D. a reçu 60 mg d' AREDIA trois jours de suite en perfusions.

    Les traitements associés étaient ceux de son artérite des membres inférieurs.

    Le patient était partiellement soulagé par la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, qu'il réservait aux périodes les plus douloureuses, associés à du paracétamol.

     

    2.1.2. patient n 2

    Mme M. , 44 ans, viticultrice, hémochromatose génétique diagnostiquée en 1990 devant une hépatomégalie associée à une pigmentation cutanée. Apparition de douleurs articulaires deux ans après le début des saignées.

    a- bilan lors de la découverte de l'hémochromatose :

    - Ferritine : 1570 g/l

    - CST : 98 %

    - biopsie hépatique : surcharge ferrique avec cirrhose et fibrose hépatique. Lésions de stéatose avec présence de corps de Mallory faisant évoquer une intoxication éthylique associée.

    - concentration hépatique en fer (CHF) : 182 mol/g de tissu sec

    . index biochimique du fer hépatique : 4

    - Evaluation de la surcharge en fer par la méthode des saignées : environ 20 g.

    - Pas de diabète

    b- antécédents :

    - Familiaux :

    mère : atteinte d'hémochromatose génétique avec diabète et arthropathies des mains, des genoux et des hanches

    père :décédé d'un cancer du colon

    une soeur porteuse d'hémochromatose génétique traitée par saignées sans manifestations articulaires

    deux enfants de moins de vingt ans, a priori hétérozygotes (HLA semi-identiques)

    - Personnels :

    tabagisme : 43 années-tabac

    alcool : 80 g par jour avoués

    ménopausée à l'âge de 42 ans

    c- examen clinique initial :

    - Mélanodermie généralisée

    - Hépatomégalie dure à bord tranchant sensible à la palpation

    - Erythrose palmaire

    - Douleurs diffuses et permanentes des mains, des poignets, des épaules, du rachis cervical, des chevilles et des pieds

    - Tuméfaction des deuxième et troisième MCP droites et gauches, des deuxième, troisième et quatrième IPP gauches et des troisième et quatrième IPP droites chez une patiente droitière.

    - Raideur en flexion des mains, de rythme mixte, avec une distance médius-paume de 2,5 cm à gauche, 3 cm à droite

    - Echelle visuelle analogique (EVA) : 10

    Indice fonctionnel de Lee : 12

    Indice de Ritchie : 23

    On ne constatait pas de raideur articulaire en dehors des mains

    d - biologie :

    fer sérique 29 mol/l

    CST : 52 %

    Ferritine : 96 mol/l

    TGO (ASAT) : 14 U/l

    TGP (ALAT) : 21 U/l

    gammaGT : 42 U/l

    TP : 80 %

    Volume globulaire moyen : 90,5

    Plaquettes : 136 000/mm3

    Alpha-foeto-protéine : normale

    Sérologies des hépatites négatives

    calcémie 2,25 mmol/l

    calciurie des 24 H abaissée

    phosphorémie et phosphaturie des 24 heures : normale

    ostéocalcine : 3,7 nanogrammes/ml

    hydroxyprolinurie des 24 heures : 105 mol/24 H

    parathormone : 20 pg/ml (10-60)

    1-25 hydroxy-vitamine D : normale

    25-hydroxyvitamine D : inférieure à 5 ng/ml

    LH-FSH : élévation compatible avec un état préménopausique

    CRP : 5,1

    VS : 4

    HLA A3 . A33. B7. B35

    e - radiographies (fig 6)

    Les radiographies des mains objectivaient une tuméfaction des parties molles en regard des troisième et quatrième IPP à droite et des deuxième et quatrième IPP à gauche. Ces articulations étaient pincées, avec absence d'interligne pour la troisième IPP gauche et les troisième et quatrième IPP droites.

    On notait une importante sclérose de l'os sous-chondral, une ostéophytose latérale et de discrètes géodes sous-chondrales. Les pouces étaient également concernés, surtout du côté droit.

    Les radiographies des autres localisations douloureuses objectivaient des signes d'arthropathies dégénératives banales, sans liserés calciques visibles.

    La trame osseuse rachidienne paraissait éclaircie

    f- autres examens :

    La scintigraphie osseuse notait une hyperfixation des carpes, des premières MCP de la deuxième MCP gauche, des quatre premières IPP droites et de la deuxième et troisième IPP gauches (fig 7)

    On découvrait également une hyperfixation bilatérale du tarse antérieur et du rachis cervical haut.

    L'ostéodensitométrie confirmait l'impression radiologique d'ostéoporose avec un T-Score à -2,76 au col fémoral et à -2,48 en lombaire.

    g- traitement :

    Madame M. était traitée par 450 mg quotidiens de KETOPROFENE, associés à trois grammes de paracétamol codéiné sans résultat. L'arrêt de ce traitement provoquait néanmoins une recrudescence des douleurs articulaires.

    Cette patiente a bénéficié de perfusions de 60 mg de pamidronate trois jours de suite.

    Elle a reçu un traitement vitamino-calcique, l'oestrogénothérapie substitutive ayant été contre-indiquée du fait de l'hépatopathie et du tabagisme sévère de la patiente.

     

     

     

     

    2.1.3 : patient n 3

    Monsieur H. , 43 ans, hémochromatose génétique diagnostiquée en 1989 lors d'un don de sang devant une élévation modérée des transaminases.

    Apparition de douleurs des deuxième et troisième métacarpo-phalangiennes gauches en 1992.

    a- bilan lors de la découverte de l'hémochromatose :

    - Ferritine : 2343 g/l

    - Coefficient de saturation de la transferrine (CST) : 100 %

    - biopsie hépatique : cirrhose modérée.

    - concentration hépatique en fer (CHF) : 417 mol/g de tissu sec

    - index biochimique du fer hépatique : 11

    - Evaluation de la surcharge par méthode de saignée : 18 g

    - Pas de diabète

    b - antécédents :

    - familiaux :

    pas de notion familiale d'hémochromatose génétique

    un père breton

    3 frères et une soeur : deux frères ont une ferritinémie élevée

    1 fils de 8 ans

    - personnels :

    . ostéoporose découverte lors d'une étude dans l'hémochromatose génétique, associée à une hypotestostéronémie.

    . rhinite allergique.

    c- examen clinique initial :

    Le patient rapportait des douleurs mécaniques des deuxième et troisième MCP gauches, du rachis lombaire bas et des genoux.

    L'examen clinique était strictement normal. On ne notait pas de gonflement articulaire ni de limitation.

    - Echelle visuelle analogique : 5,5

    - Indice fonctionnel de Lee : 5

    - Indice de Ritchie : 2

    - Périmètre des métacarpo-phalangiennes : 20 cm à droite, 25 cm à gauche

    d- biologie :

    fer sérique : 6 mol/l

    Ferritine : 7 g/l

    CST : 0,13

    TGO (ASAT) : 22 U/l

    TGP (ALAT) : 21 U/l

    gammaGT : 27 U/l

    calcémie : 2,39 mmol/l

    calciurie des 24 H : normale

    phosphorémie : 1,45 mmol/l et phosphaturie des 24 H : normale

    ostéocalcine : 9 nanogrammes/ml (normale 3,7 à 6,9)

    hydroxyprolinurie des 24 H : 241 mol/24 H (100 à 350)

    parathormone : 43 pg/ml

    1-25 et 25-hydroxyvitamine D : normales

    CRP : 1

    VS : 5

    e- radiographies :

    Les radiographies des mains, du bassin et des genoux ne révélaient pas d'arthropathies ni de liserés de chondrocalcinose visibles

    f- Autres examens :

    - La scintigraphie osseuse (figure 8) mettait en évidence des hyperfixations de l'extrémité inférieure du radius et de la deuxième MCP gauche ainsi que de la troisième MCP droite.

    - L'ostéodensitométrie confirmait l'ostéoporose déjà diagnostiquée en 1992 sur le même appareil, avec une nette amélioration de la densité lombaire (T-Score à -2,58 en juin 1992; en mars 1996 : T-Score à -1,83).

    La densité osseuse au col fémoral correspondait à la limite inférieure de la normale.

    g- traitement :

    Monsieur H. prenait 1 gramme de calcium par jour en traitement séquentiel avec 14 jours de DIDRONEL tous les trois mois pour son ostéoporose, associés à une application par jour d'ANDRACTIM Gel .

    Il a bénéficié, début mars 1996, de 60 mg d'AREDIA en perfusion trois jours de suite.

     

    2.1.4. patient n 4 :

    Monsieur L., 52 ans, ancien représentant commercial, hémochromatose génétique diagnostiquée en 1983 devant des douleurs abdominales et une hépatosplénomégalie. Apparition de douleurs des mains trois ans après le début des saignées.

    a- bilan lors de la découverte de l'hémochromatose :

    - Ferritine : 3800 g/l

    - Fer : 62 mmol/l

    - Coefficient de saturation de la transferrine (CST) : 100 %

    - biopsie hépatique : cirrhose évoluée

    - concentration hépatique en fer (CHF) : non effectuée

    - index biochimique de concentration hépatique en fer : non effectuée

    - Evaluation de la surcharge par méthode des saignée : 20 g

    b - antécédents :

    - Familiaux :

    Inconnus. Orphelin. Famille adoptive. Un fils et une fille d'une trentaine d'années, indemnes.

    - Personnels :

    Crise aiguë microcristalline du gros orteil gauche en février 1995, étiquetée "crise de goutte" au décours d'une intervention pour prothèse totale de hanche gauche sur coxarthrose.

    - Pas de consommation alcoolique

    - Pas de diabète

    c- examen clinique initial :

    Pas de mélanodermie.

    Hépatosplénomégalie

    Pas de signes d'insuffisance cardiaque ni d'hypogonadisme

    Douleurs des deux mains et des deux poignets, prédominant à droite chez un patient droitier.

    Tuméfaction dure de l'index droit et de la deuxième métacarpo-phalangienne gauche.

    - Echelle visuelle analogique à 5

    - Indice fonctionnel de Lee : 5

    - Indice de Ritchie : 0

    - Distance médius-paume = 0 mais sensation de raideur en flexion

    - Nombre d'articulations tuméfiées : 3

    d - biologie :

    fer sérique 42 mol/l (13-30)

    CST : 0,56

    ferritine : 130 g/l

    TGO (ASAT) : 17

    TGP (ALAT) : 24

    gammaGT : 99

    Bilan phospho-calcique, acide urique normal.

    Testostérone normale.

    parathormone : 27 pg/ml

    Anticorps antinucléaires : 1/40ème. Latex-Waaler Rose négatifs.

    CRP : 19

    VS : 7

    Groupage HLA A3, B7

    Génotype : le patient était homozygote pour la mutation Cys 282 Tyr au sein du gène HLA-H

    Electrocardiogramme : bloc auriculo-ventriculaire de premier degré

    e- radiographies :

    Les radiographies des mains objectivaient des pincements des deuxième et troisième MCP et IPP droites avec des petites géodes sous-chondrales ainsi que de la deuxième IPP gauche.

    On visualisait des calcifications du ligament triangulaire du carpe droit.

    La symphyse pubienne était indemne de calcifications. On notait une coxarthrose droite d'aspect banal. La prothèse totale, à gauche, était en place.

    Les radiographies des genoux objectivaient de fins liserés calciques bordant le cartilage des deux côtés et, à droite, des calcifications à l'insertion des muscles jumeaux.

    f- autres examens :

    La scintigraphie osseuse mettait en évidence des hyperfixations des deux poignets et des mains, prédominant du côté droit, sans que l'on puisse les analyser en détail du fait de l'absence de clichés centrés sur les mains.

    L'ostéodensitométrie objectivait une ostéopénie lombaire (T-Score : -1,58) et fémorale droite (T-Score : -0,58).

    g- traitement :

    Monsieur L. avait été traité auparavant par paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens et COLCHICINE sans efficacité.

    Il a bénéficié de 30 mg d'AREDIA en perfusion trois jours de suite en janvier 1997.

     

     

     

     

     

     

     

    COMMENTAIRES

    A 3 mois, aggravation des douleurs des deux hanches, amélioration des douleurs des mains et de la raideur, pas d'effet sur les tuméfactions.

    Le patient n'a pu être revu à six mois, Mr D. ayant été opéré de sa hanche gauche avec mise en place d'une prothèse totale

    A un an :

    Il présentait des douleurs mécaniques de sa hanche droite, modérées, mais ne souffrait plus du tout du côté opéré.

    On constatait aux mains une nette amélioration des arthropathies avec diminution des gonflements.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    COMMENTAIRES

    inefficacité du traitement sur les paramètres étudiés.

    A six mois, hémorragie digestive motivant l'arrêt du kétoprofène.

    Poursuite de l'intoxication alcoolo-tabagique (en juillet 1996 : VGM à 101,8; gammaGT : 320 U/l malgré l'arrêt des anti-inflammatoires).

    A un an, on ne notait aucune amélioration clinique et radiologique. Madame M. présentait, en scintigraphie, les hyperfixations préexistantes et des localisations supplémentaires au niveau de la deuxième MCP droite (fig 9) qui était tuméfiée et de la deuxième IPP gauche. La cheville gauche était limitée.

    L'arrêt des anti-inflammatoires non stéroïdiens a entraîné une majoration des douleurs devenues résistantes au paracétamol codéine.

    Après un an de supplémentation vitamino-calcique ayant entraîné la correction de la carence en 25OHD3 et les perfusions de pamidronate, l'ostéodensitométrie objectivait un gain de masse osseuse de 3 % au rachis lombaire et de 2,5 % au col fémoral.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    COMMENTAIRES

    Nette amélioration des douleurs et des paramètres fonctionnels, durable. A noter, un mois après les perfusions, l'apparition d'une tuméfaction inflammatoire du dos de la main droite améliorée en 48 heures par la prise de piroxicam.

    A un an, le patient présentait des douleurs controlatérales mais ne souffrait plus du tout du côté gauche.

    Les radiographies des mains étaient inchangées sans signe d'arthropathies ni de dépôts calciques visibles

    L'ostéodensitométrie confirmait l'efficacité du traitement hormonal avec un gain de 4,5 % de masse osseuse en un an au rachis lombaire. A noter que le DIDRONEL avait été arrêté six mois avant les perfusions de pamidronate

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    COMMENTAIRES

    Ce patient n'a été revu qu'une seule fois à un mois et demi du traitement

    Il rapportait l'absence de douleurs dans le poignet droit et l'impression d'une raideur moindre dans les deux mains avec augmentation de la force musculaire. Par contre, le patient souffrait toujours de l'index droit et de la 2ème MCP gauche.

    Les tuméfactions étaient inchangées.

     

    2-3 Tolérance

    La tolérance du pamidronate a été parfaite. Seul le patient n3 a présenté un épisode fluxionnaire du dos de la main évocateur d'une crise micro-cristalline un mois après les perfusions. Bien que cela ait été décrit (33), la relation avec le traitement reste incertaine. On ne visualisait pas de dépôts calciques sur les radiographies des mains de ce patient.

    Nous n'avons pas constaté d'hypocalcémie secondaire aux perfusions.

     

     

     

     

     

     

  9. Discussion
  10. 1 - ANALYSE DES RESULTATS

    Le patient n1 présentait des arthropathies typiques de l'hémochromatose génétique ayant conduit au diagnostic, associant une atteinte des mains et une coxopathie destructrice rapide. Il a été amélioré d'un point de vue fonctionnel et douloureux aux mains en quelques semaines bien qu'elles soient toujours aussi tuméfiées.

    L'aggravation de la coxopathie gauche expliquait l'augmentation du score de l'échelle visuelle analogique. C'est le seul patient chez qui nous avons pu constater, à un an, une régression des gonflements articulaires. Il a bénéficié de la pose d'une prothèse de hanche six mois après les perfusions de pamidronate. Cette opération lui a permis de recouvrer une marche normale, très vite entravée par des douleurs controlatérales.

    Lorsque nous avons revu le patient, à un an, le taux de ferritine s'était normalisé. Les radiographies objectivaient une majoration du pincement articulaire de la hanche droite; les radiographies des mains étaient inchangées.

    Nous avons assisté à un échec complet du protocole thérapeutique chez la patiente n2 avec même une aggravation clinique et scintigraphique.

    A un an, les tuméfactions s'étaient majorées, de nouvelles localisations étaient apparues. L'hypertension portale secondaire à l'intoxication éthylique a conduit à diminuer les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antalgiques. Ce sevrage a certainement joué un rôle dans la recrudescence des douleurs.

    Le patient n3, outre l'épisode fluxionnaire controlatéral, a été durablement soulagé de ses douleurs des deuxième et troisième MCP gauches. Les douleurs mécaniques des genoux et du rachis lombaire bas que présentait auparavant le patient au décours d'efforts physiques étaient toujours présentes. Il décrivait, à un an, des douleurs de la troisième MCP droite intermittentes "comme des coups d'aiguille".

    Le 4ème patient, à court terme, a ressenti une amélioration fonctionnelle sans nette amélioration des douleurs et des tuméfactions. Le poignet droit, qui était douloureux avant les perfusions, n'était plus algique six semaines après. Les radiographies objectivaient un liseré de chondrocalcinose au sein du ligament triangulaire du carpe droit.

    l La première remarque est que les principaux critères d'amélioration de nos patients étaient des critères subjectifs. Les critères objectifs, comme les tuméfactions, étaient inchangés chez le patient n4 et absents chez le patient n3. Seul le patient n1 a présenté une diminution des gonflements articulaires.

    La raideur est mal évaluée par la mesure de la distance médius-paume qui peut énormément varier entre deux évaluations et ce pour un même observateur. LAOUSSADI a utilisé, pour mesurer la raideur, une technique très particulière : il photocopiait à plat les mains des patients à chaque visite et comparait ensuite les surfaces qui avaient pu être photocopiées à l'aide de calques.

    L'absence de critères objectifs d'amélioration dans une série plus importante nous inciterait à proposer une étude contre placebo. En effet, nous nous trouvons face à des patients qui souffrent depuis longtemps sans grand soulagement. Ils n'attendent plus beaucoup d'effet bénéfique des saignées sur leurs arthropathies et espèrent être améliorés par ces perfusions. L'effet placebo, dans ce contexte, ne doit pas être négligeable.

    l La deuxième remarque est que le patient le plus satisfait du traitement était celui dont les arthropathies étaient les moins évoluées. Cela plaide en faveur d'une meilleure efficacité lors du traitement précoce des arthropathies. ASKARI (5) avait déjà signalé le cas d'un patient de 20 ans dont le diagnostic de l'hémochromatose fut porté précocement dans le cadre d'un dépistage familial. Il se plaignait d'asthénie et d'arthralgies des mains et des pieds avec raideur matinale. Les radiographies étaient normales. Le traitement par saignées a permis de soustraire deux grammes de fer et de soulager totalement le patient de ses douleurs articulaires.

    En fait, plus l'accumulation du fer serait importante, plus les arthropathies seraient rebelles au traitement par saignées. Certains auteurs pensent que c'est la migration du fer qui entretient les douleurs articulaires. Le fer mobiliserait les cristaux de pyrophosphate de calcium (5, 74). Certains y voient même une analogie avec la goutte lorsque celle-ci est traitée par ZYLORIC sans couvert de la COLCHICINE (43).

    l Nos patients confirment les données de la littérature. Hormis pour le patient n1, les arthropathies sont apparues au décours des saignées. Tous présentaient une surcharge ferrique majeure lors du diagnostic de l'hémochromatose génétique évaluée soit par la mesure de la concentation hépatique en fer, soit par la méthode des saignées.

    Seul le patient n1 a vu ses arthropathies des mains diminuer avec la normalisation de la ferritine mais ses coxopathies ont progressé. La présence de douleurs articulaires n'est pas directement liée à la surcharge comme l'illustre notre patient n3. En effet, il souffrait de sa main gauche alors que, à la suite de saignées répétées, son taux de ferritine était de 7 g/ml. De même, les hématémèses de la patiente n2 avaient entraîné une anémie sévère sans aucun soulagement articulaire.

    l Tous nos patients, hormis le patient n3, présentaient des gonflements articulaires correspondant à d'intenses fixations scintigraphiques sans élévation de la vitesse de sédimentation ni marqueur immunologique rhumatismal. Le seul patient qui avait une protéine C réactive supérieure à la normale était aussi porteur d'une chondrocalcinose radiologique visible.

    l La dernière remarque est que, bien qu'informés de la possibilité de renouveler les perfusions au bout d'un an, aucun patient n'a souhaité de nouvelle administration. Dans la maladie osseuse de Paget, les patients prennent spontanément contact avec le praticien pour renouveler leur traitement.

    2 - HYPOTHESES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE L'ACTION POSSIBLE DU PAMIDRONATE DANS LES ARTHROPATHIES DE l'hémochromatose génétique :

    Pour la plupart des auteurs (7, 48, 74, 109), les arthropathies de l'hémochromatose génétique sont des arthropathies dégénératives dans lesquelles l'on retrouve incriminés, non seulement le fer, mais aussi des dépôts de pyrophosphate de calcium et d'hydroxyapatite. Pour SCHUMACHER, l'atteinte est d'abord cartilagineuse, puis viennent se greffer des calcifications. Pour PAWLOTSKY, il existe une hyper-résorption de l'os sous-chondral telle qu'on l'observe dans les hyperparathyroïdies.

    Le pamidronate a démontré son efficacité sur l'inhibition de la résorption osseuse et est utilisé dans le traitement de l'hyperparathyroïdie (115).

    Certains auteurs comparent la physiopathologie des arthropathies de l'hémochromatose génétique aux atteintes articulaires rencontrées dans l'hyperparathyroïdie, l'ochronose ou la maladie de WILSON (59, 61). Ces maladies ont en commun la présence possible de microcristaux favorisant l'expression des collagénases et d'arthropathies ressemblant à l'arthrose.

    Le pamidronate n'a pas d'efficacité sur l'altération du collagène et la production de radicaux libres.

    Il n'y a donc pas d'effet bénéfique à attendre sur les altérations constituées du cartilage et de la synoviale.

    Si le pamidronate a montré son efficacité dans l'arthrite à adjuvant de FREUND chez le rat, on sait, en revanche, qu'il est inefficace sur l'arthrite à collagène du rat (84, 104). Le mécanisme d'action du produit serait une inhibition du recrutement des macrophages et des lymphocytes à un moindre degré expliquant un effet anti-inflammatoire transitoire.

    Chez les souris porteuses d'arthrites à collagène de type II, il n'existe pas d'amélioration clinique après traitement par pamidronate. Ces résultats ont été confirmés par l'étude des réponses immunes cellulaires et humorales chez le rat. De même, les effets dans la polyarthrite rhumatoïde sont limités (47, 126) dans le temps et une seule étude (82) a montré une diminution des érosions un an après 250 mg de pamidronate.

    On ne peut raisonnablement conclure que le pamidronate soit efficace sur les arthrites immunologiques.

    3 - APPLICATION DE CES HYPOTHESES A NOS PATIENTS

    Nous n'avons pas retrouvé d'augmentation de la parathormone chez nos patients mais nous n'avons dosé que la parathormone intacte 1-84. La patiente n2 présentait une carence en 25-hydroxyvitamine D, probablement due à sa cirrhose évoluée. Chez le patient n3, l'ostéocalcine était élevée. Il prenait, depuis 1992, du DIDRONEL et surtout des androgènes. Seul le patient n4 avait une chondrocalcinose radiologiquement visible.

    Les paramètres de la résorption osseuse étaient normaux chez tous nos patients. Deux d'entre eux étaient atteints d'une ostéoporose définie par un T-Score inférieur à -2,5 écarts types en ostéodensitométrie.

    Pour aucun de nos patients, nous n'avons noté de variation des paramètres phosphocalciques après traitement par pamidronate.

    Les deux patients atteints d'ostéoporose ont eu un gain de masse osseuse après les perfusions de pamidronate mais les traitements associés ne permettaient pas de conclure. En effet, la patiente n2 avait une carence en 25 OH vitamine D qui a été corrigée et le patient n3 une hormonothérapie associée. De plus, chez le patient n3, une augmentation de la densité osseuse avait déjà été constatée sous étidronate.

    La seule hypothèse plausible de l'action du pamidronate chez nos patients serait une action inhibitrice sur les microcristaux que l'on retrouve dans les arthropathies de l'hémochromatose génétique.

    La présence de cristaux de pyrophosphate de calcium ou d'hydroxyapatite est en effet constatée en anatomopathologie malgré l'absence de signes radiologiques (109). Mais un seul de nos patients présentait une chondrocalcinose radiologiquement visible.

    Le patient n3 a eu un épisode fluxionnaire du dos de la main droite évocateur de crise microcristalline.

    La physiopathologie des arthropathies de l'hémochromatose génétique est encore obscure mais il est possible que les microcristaux engendrent une grande partie des signes inflammatoires et des lésions cartilagineuses.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

  11. Conclusion
    1. Notre étude comporte trop peu de patients pour pouvoir conclure sur l'efficacité du pamidronate sur les arthropathies de l'hémochromatose génétique. De même, nous ne pouvons affirmer son inefficacité, trois patients ayant été partiellement soulagés dont un à court terme.

Le mode d'action de ce produit dans cette indication est purement hypothétique.

Une étude sur un plus grand nombre de patients permettrait d'établir les effets réels de ce traitement et ses possibles relations avec le stade évolutif des arthropathies, l'importance de la surcharge ferrique ou la présence de microcristaux.

Ce travail prospectif ouvert doit être poursuivi et, s'il confirme les bons résultats constatés par LAOUSSADI et collaborateurs, conduire à une étude multicentrique contre placebo.

 

 

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