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Voici quelques informations sur des éléments de base de génétique qui vous seront utiles pour la compréhension des travaux de recherche du Dr. Rachid TAZI-AHNINI (Biomedical Genetics Division of Genomic Medicine University of Sheffield Medical School Royal Hallamshire Hospital Sheffield ENGLAND) financés actuellement par l’association.
Un chromosome est un des éléments du noyau d’une cellule, s’individualisant sous la forme de bâtonnet lors de la division cellulaire et qui contient les gènes.
L’homme possède 46 chromosomes (23 paires). Chaque chromosome est constitué d’une seule molécule d’ADN.
L'acide désoxyribonucléique ou ADN est le support de l'information génétique. Il peut être comparé à une bande magnétique qui contient toutes les informations de notre organisme. Il s’agit d’une protéine qui a la forme d’une échelle hélicoïdale (aspect en « échelle tordue +). Cette échelle est un ensemble d’unités élémentaires appelées nucléotides. Sur le plan fonctionnel, l'ADN est réparti en régions dites codantes qui transcrivent une information (2 % de l'ADN total), et en régions non codantes, majoritaires quantitativement, qui comprennent notamment les régions régulatrices. Les régions codant pour une protéine, les plus nombreuses, sont constituées de séquences en général (mais non obligatoirement) codantes ou exons, séparées par des séquences non codantes probablement régulatrices ou introns. D’autres séquences régulatrices sont situées en amont du premier exon, notamment la région dite promotrice. Enfin, une grande partie de l'ADN n'a pas de fonction encore bien définie.
Un gène est une partie d’un chromosome conditionnant la transmission et la manifestation d’un caractère héréditaire déterminé.
Les distances sur la molécule d'ADN sont actuellement mesurées en kilobases (10³ bases = 1 kb) ou en mégabases (106; bases = 1 mb). Par exemple, l'ADN d'une cellule humaine mesure environ 3 000 mb et on estime qu'il contient environ 100 000 gènes.
Un haplotype est un fragment chromosomique transmis, à de rares exceptions près, en bloc à la descendance. Chaque individu se caractérise ainsi par deux haplotypes, provenant l'un du père et l'autre de la mère. Ces deux haplotypes définissent le génotype de l'individu.
Enfin, une dernière particularité de ce système, due à plusieurs causes possibles (sélection au cours de pandémies...), se traduit par la surabondance de certains allèles (= chacun des deux gènes situé au même locus sur deux chromosomes d’une même paire) conduisant à l'enrichissement d'un haplotype donné dans une population. La différence entre la fréquence de l’allèle présent dans la population et sa fréquence théorique est appelée « déséquilibre de liaison + (linkage).
Lorsqu’il est constaté un excédent d'haplotypes par rapport au calcul théorique, on dit que le déséquilibre de liaison est positif. Dans le cas contraire, lorsque l'haplotype considéré et observé est en défaut par rapport au calcul théorique, il est négatif.
Si les allèles situés au même locus sur chacun des deux chromosomes d’une même paire sont identiques, on dit que le sujet est homozygote pour le gène considéré ; s’ils sont différents, on dit que le sujet est hétérozygote pour le gène considéré.
Deux dossiers de candidatures ont été subventionnés en 2002. Il s’agit :
- du Pr. Amos GILHAR (B. Rappaport Faculty of Medicine - Technion - POB 9649 - HAIFA 31096 - ISRAEL) dont le titre du projet est “MOLECULAR BASIS OF ALOPECIA AREATA” subventionné à hauteur de 12 000 €. Le travail est effectué en collaboration avec l’équipe du Pr. Richard S. KALISH (Stony Brook State University, Health Sciences Center, NEW YORK)
Il aurait dû fournir le compte rendu du travail de recherche début avril 2004. Je l’attendais pour publier le bulletin nÝ9. En raison d’un retard dans le déroulement des travaux, il m’a adressé un e-mail le 25 mai pour s’en excuser et m’assurer de l’envoi du compte rendu dès que possible.
- du Dr. Rachid TAZI-AHNINI dont le titre du projet est “DETERMINATION OF AIRE RISK HAPLOTYPES IN FAMILIES WITH ALOPECIA AREATA” subventionné également à hauteur de 12 000 €. Le compte rendu a été adressé à l’association le 30.10.03.
Il a confirmé l’association du polymorphisme à la position 8723 du gène AIRE avec la pelade universelle dans un groupe de cas contrôle de plus grande taille que celui rapporté dans la précédente publication.
Il n’y a pas de déséquilibre de liaison apparent entre le polymorphisme du promoteur du gène AIRE à la position -103 et les polymorphismes aux positions 8723 et 9817, ce qui suggère qu’ils se transmettent indépendamment.
Le Dr. Rachid TAZI-AHNINI étend actuellement son étude en recherchant d’autres polymorphismes à l’intérieur du gène de l’AIRE en y incluant les introns, et en déterminant des haplotypes estimés à partir de groupes de malades et de contrôles.
Cela lui permettra d’avoir la possibilité de détecter la différence, s’il y en a, entre les haplotypes transmetteurs et non transmetteurs de la maladie.
Le faible échantillon de patients hétérozygotes utilisé pour effectuer l’étude du polymorphisme du gène AIRE aux positions -103 et 9817 n’a pas permis d’obtenir des résultats significatifs. Il est nécessaire d’avoir recours à une population beaucoup plus importante pour réaliser une analyse concluante de ces polymorphismes et l’équipe a pour objectif de l’entreprendre en utilisant le fichier US des patients atteints de pelade.
Le dossier de candidature du Dr. TAZI-AHNINI dont le titre est “GENETIC AND FUNCTIONAL ANALYSIS OF THE AUTOIMMUNE REGULATOR (AIRE) PROMOTER AND ITS POSSIBLE ROLE IN THE PATHOGENESIS OF ALOPECIA AREATA”, a été retenu par le Conseil Scientifique de l’AAA pour recevoir la subvention de 7 600 € accordée par l’AAA en 2003 :
Voici le résumé de son dossier de candidature :
On pense que la pelade est une maladie auto immune due à des lymphocytes T activés. Son risque d’apparition durant toute une vie, d'approximativement 1,4 % dans la population générale, est augmenté jusqu'à environ 40 % dans le cas du syndrome APECED "auto immune polyendocrinopathy - candidiasis ectodermal syndrome".
L'APECED est causé par des mutations dans le gène AIRE sur le chromosome 21q22.3 ayant pour conséquences des réactions auto immunes dirigées à la fois contre le système endocrinien et contre d'autres organes.
L’équipe a montré une forte association entre le potentiel génétique fonctionnel du gène AIRE et la pelade universelle. Par ailleurs, une autre équipe de recherche a montré que 30 gènes sont significativement déprimés chez la souris où le gène AIRE a été inactivé, suggérant que le degré d'expression du gène AIRE est fondamental dans la régulation du nombre des gènes qui pourraient être directement impliqués dans la pathogénie des maladies associées à l’APECED, incluant la pelade.
Le projet vise à examiner les nucléotides du promoteur du gène AIRE et à analyser l'expression des différents allèles du promoteur du gène AIRE.
Enfin, sera réalisée une étude cas contrôle des allèles du gène promoteur du gène AIRE qui sont à l’origine d’une altération de son expression in vitro.
Le but principal de cette étude est de déterminer si les variantes génétiques à l'intérieur du promoteur du gène régulateur de l’auto immunité (AIRE) contribuent à la pathogénie de la pelade.
L’appel d’offres concernant la subvention 2004 accordée par l’AAA pour aider un travail de recherche sur les pelades sera lancé dans les prochaines semaines.
Elles sont organisées par M. et Mme BERLAND 20 rue de la Démocratie 91690 Boissy la rivière, Tél. : 01 69 58 25 46, site internet : http://vivrelapelade.site.voila.frE-mail : canellescents91@yahoo.fr
La seule issue pour une personne atteinte de pelade est la recherche. En matière de santé publique, les orientations politiques vont vers des pathologies fréquentes, coûteuses : lutte contre le cancer, le diabète, les maladies cardiovasculaires, … .
Une maladie rare n’est pas un objectif prioritaire de santé publique. Ce sont d’abord les personnes concernées par la maladie qui peuvent donner une impulsion à la recherche, et être ensuite éventuellement relayées par l’Etat.
A noter que l’AAA ne fait entrer en contact que des personnes ayant donné leur accord écrit pour communiquer avec d’autres.
Dr Philippe BATAILLE
Président de l'AAA
Pour en savoir plus sur les maladies rares,
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